Nell’ambito della ricerca di nuove molecole in grado di correggere il difetto di CFTR, i ricercatori si sono concentrati su specifici bersagli cellulari diversi dal canale CFTR mutato, sfruttando approcci computazionali e sperimentali e modelli animali preclinici. In particolare, usando diversi modelli cellulari, tra cui le cellule CFBE41o- (provenienti dall’epitelio polmonare umano e isolate da paziente affetto da FC con mutazione F508del) e cellule primarie da paziente con mutazione F508del, i ricercatori hanno identificato le molecole TG2 e NRF2 e specifiche proteine chinasi (enzimi) come bersagli promettenti nella terapia per la FC. Successivamente, sono stati selezionati diversi composti chimici, risultati efficaci nel ripristinare i livelli e la funzionalità del canale del CFTR. Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato che, sebbene apparentemente non correlati, i nuovi bersagli identificati co-partecipano agli stessi eventi cellulari. È stata in seguito dimostrata l’efficacia della combinazione delle molecole selezionate nel ripristinare la proteòstasi alterata in modelli FC e il recupero di una CFTR funzionante sulla membrana plasmatica. Tale approccio, non essendo diretto contro il canale CFTR, presenta la potenzialità di non essere mutazione dipendente e di poter essere efficace nei casi di mutazioni di CFTR orfane di una efficace terapia. Infatti, alcune molecole selezionate, oltre a risultare attive in modelli caratterizzati dalla presenza della più comune mutazione F508del, sono risultate promettenti anche contro la mutazione N1303K.
As part of the search for new molecules capable of correcting the CFTR defect, the researchers focused on specific cellular targets, rather than the mutated channel, exploiting a network of computational and experimental approaches up to preclinical models. In particular, using different cell models, which included CFBE41o- cells and primary cells from patients, characterized by the presence of the F508del mutation, the researchers identified TG2, Nrf2 and specific protein kinases as promising targets in CF therapy. Consequently, they selected different families of compounds, found to be effective in restoring the levels and functionality of the CFTR channel. Furthermore, the researchers demonstrated that, although apparently unrelated, the newly identified targets co-participate in the same cellular events. Consequently, it was possible to demonstrate the effectiveness of the combination of the selected molecules in restoring the altered proteostasis in CF models and as a result in recovering a functional channel in the plasma membrane. Finally, such an approach, not being directed against the CFTR channel, has the potential to be mutation independent and, consequently, to be translated towards orphan mutations by effective therapy. In fact, some selected molecules, in addition to being active in models characterized by the presence of the more common F508del mutation, were also promising against the N1303K mutation.
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