Orkambi (lumacaftor + ivacaftor), è stato il primo “modulatore composto” della proteina CFTR, approvato per i soggetti con fibrosi cistica e doppia mutazione F508del. A tutt’oggi, è autorizzato da FDA (USA) e da EMA (Europa) per questo genotipo a partire dai 2 anni di età. In Italia, AIFA ne ha recentemente approvato la rimborsabilità a carico del Servizio Sanitario Nazionale per i bambini dopo i 2 anni di età con due copie della mutazione F508del nel gene CFTR (qui il comunicato sull’accordo tra AIFA e l’azienda produttrice di Orkambi).
La decisione degli enti regolatori per la fascia 2-12 anni, si è basata su uno studio clinico che ha avuto un periodo di osservazione di 24 settimane e non ha previsto un gruppo di controllo di pazienti con fibrosi cistica a cui non fosse somministrato il farmaco. Con questo commento segnaliamo la recente pubblicazione di un nuovo studio che ha valutato efficacia e sicurezza di Orkambi in un gruppo di bambini che avevano già partecipato al precedente trial e che hanno prolungato il periodo di osservazione fino a 120 settimane.
I dati sulla sicurezza del farmaco risultano buoni, a eccezione della non rara alterazione delle prove di funzionalità epatica. L’efficacia a livello respiratorio, invece, è difficile da dimostrare. A livello pancreatico i risultati sono promettenti.
Per saperne di più
La ricerca ha coinvolto 57 dei 60 bambini di età compresa tra i 2 e i 5 anni che avevano partecipato al precedente studio. 47/57 bambini (82%) hanno completato il periodo di osservazione di 120 settimane. Anche in questo studio non è stato previsto l’arruolamento di un gruppo di controllo.
Per valutare la sicurezza di Orkambi (primo obiettivo della ricerca), è stata studiata la frequenza di eventi avversi e alterazioni dei parametri riferibili a eventuali danni a organi e apparati. Per valutare l’efficacia del farmaco sono stati presi in considerazione la concentrazione di sali nel sudore (test del sudore), le variazioni nello stato nutrizionale e i parametri riferibili alla funzionalità pancreatica (elastasi fecale e IRT). La funzionalità respiratoria è stata valutata non con la classica spirometria ma con Lung Clearance Index (LCI), data la piccola età dei partecipanti.
I risultati dello studio scientifico
Sulla base dei dati raccolti, Orkambi ha dimostrato un buon grado di sicurezza: gli eventi avversi hanno riguardato sintomi tipici della malattia di base e quindi, presumibilmente, non associabili alla assunzione della terapia in studio. In 10 bambini (18% dei partecipanti), però, c’è stato un aumento significativo nel sangue delle transaminasi, marker di danno del tessuto epatico. In 2/10 casi l’aumento delle transaminasi è risultato tale da indurre alla sospensione del farmaco.
Per quanto riguarda l’efficacia, i dati raccolti hanno dimostrato una riduzione dei valori di NaCl (cloruro di sodio) nel sudore, con valori comunque che non tornavano nella norma. La riduzione del cloro era in media di circa 30 mmol/L, inferiore per esempio alla riduzione media indotta da Kalydeco per le mutazioni di gating che, nella stessa fascia di età, è di circa 55 mmol/L. Nel tempo vi era tendenza al miglioramento dello stato nutrizionale e degli indici di funzionalità pancreatica, sebbene non nella totalità dei casi. Difficile valutare l’effetto a livello respiratorio, dato che a questa età il numero delle infezioni respiratorie è comunque basso e la funzionalità respiratoria è spesso normale. L’andamento dei valori di LCI nel tempo è rimasto circa invariato, ma ci sembra di difficile interpretazione data la mancanza dei risultati della stessa indagine in un gruppo controllo non trattato con Orkambi.
Nel complesso questo modulatore sembra presentare un profilo di sicurezza ed efficacia inferiore a quello di altri modulatori sperimentati in età pediatrica, soprattutto avendo confermato il possibile e relativamente frequente impatto negativo sul fegato. La solidità dei dati circa l’efficacia è limitata dalla mancanza di un gruppo controllo. Nei bambini di questa età, salvo casi rari, infatti, la malattia ha un andamento benigno in relazione ai protocolli terapeutici tradizionali già in uso.
