E’ già stata data notizia che il PTC 124, una piccola molecola che ha chimicamente il nome di 1,2,4 oxadiazolo, è efficace nei confronti delle mutazioni non-senso del gene CFTR. Queste mutazioni (che costituiscono il 10% di tutte le mutazioni del gene CFTR e che in Italia sono rappresentate soprattutto dalla G542X e dalla R1162X, quest’ultima particolarmente diffusa nel Veneto e Trentino-Alto Adige) introducono nel gene un messaggio che non ha senso perché è un messaggio di stop alla sintesi della proteina CFTR prima ancora che essa abbia raggiunto la sua lunghezza definitiva. Il farmaco PTC 124 riesce a sopprimere questo messaggio sbagliato e a far riprendere al gene la sintesi di una proteina normale.
Esperimenti incoraggianti con PTC124 su topi FC con mutazioni non-senso sono stati segnalati a partire dal 2005 e di lì si è passati nel 2007 a un trial clinico di fase I su piccolo numero di volontari sani per testare l’innocuità del composto. Un trial di fase II è in corso su piccolo numero di malati FC americani e israeliani e non si conoscono ancora i risultati.
La notizia attuale (1) è che su topi FC con mutazione nonsenso G542X, cui è stata somministrata per via orale o per iniezione sottocutanea il PTC 124, sono state raggiunte due importanti evidenze.
E’ stato possibile dimostrare mediante tecniche di immunofluorescenza che sulla superficie apicale delle cellule epiteliali intestinali compare la proteina CFTR normale; e addirittura è stato possibile misurare quanta CFTR funzionante viene prodotta per effetto di PTC124. Questo è stato realizzato misurando la corrente prodotta dal flusso di cloro attraverso la membrana delle cellule epiteliali del topo FC curato con PTC124 e paragonandola a quella delle cellule del topo normale: i ricercatori hanno potuto stabilire che con PTC124 c’è un recupero pari al 24% -29% della quantità di corrente presente nel topo senza FC. Il dato è importante perché i risultati di altre ricerche hanno spesso suggerito come possa essere sufficiente la presenza di una quantità non abbondante di proteina CFTR (intorno al 10-15% della quantità normale) per impedire il manifestarsi dei sintomi della malattia FC. E’ vero che i topi sono modelli animali un po’ distanti dall’animale uomo, per cui non è detto che tutto quello che succede nel topo succeda nell’uomo; però la dimostrazione nel topo è una dimostrazione “in modello vivente”, che è un passo avanti rispetto alla dimostrazione “in provetta” e incoraggia sulla strada della sperimentazione nel malato FC.
1. Du M, Liu X et all “PTC124 is an orally bioavailable compound that promotes suppression of the human CFTR-G542X nonsense allele in a CF mouse model” Proc Natl Acad Sci USA 2008 Feb 12; 105 (6):2064-9
