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27 agosto 2018

Confronto tra antidiabetico orale repaglinide e insulina nella terapia dell’esordio di diabete in fibrosi cistica

Dr. Laura Minicucci, Centro Regionale Ligure FC, Ospedale Gaslini, Genova

Il diabete è la complicanza più frequente in fibrosi cistica e la frequenza è crescente all’aumentare dell’età dei pazienti; presenta peculiarità cliniche differenti da altre forme più comuni di alterazione del metabolismo glicidico, che sono il diabete di tipo 1, ad esordio tipico nell’infanzia e nell’adolescenza e quello di tipo 2 caratteristico dell’anziano.
Il diabete in fibrosi cistica (CFRD, Cystic Fibrosis Related Diabetes) è secondario al deficit di insulina per la condizione di ingravescente compromissione delle cellule pancreatiche che la producono, ma è anche dovuto , almeno negli stadi precoci di alterata tolleranza glucidica, a un’aumentata resistenza all’azione periferica dell’insulina (insulino-resistenza). La comparsa di CFRD può avere ricadute sulle condizioni nutrizionali e respiratorie della malattia di base e questo giustifica la necessità di riconoscerlo e trattarlo anche negli stadi più precoci. Perciò è diffusamente riconosciuta la necessità di sottoporre annualmente tutti i pazienti di età superiore ai 10 anni a un carico orale di glucosio con misurazione delle glicemie per le due ore seguenti al carico stesso (indagine OGTT), al fine di rilevare una condizione di alterazione del metabolismo glucidico, prima della comparsa del diabete vero e proprio. Ad oggi, dopo la diagnosi, la terapia accreditata è l’insulina e rimangono sporadiche le segnalazioni sull’utilizzo degli ipoglicemizzanti orali.

Gli autori di questo studio (1) hanno voluto indagare efficacia e sicurezza di un antidiabetico orale (repaglinide) nel confronto con insulina rapida per via sottocutanea in un trial multicentrico, multinazionale, randomizzato. Repaglinide, farmaco da tempo in uso nel diabete tipo 2 per la sua azione di stimolo nella secrezione insulinica, è stato scelto sulla base di un profilo migliore rispetto ad altre molecole analoghe riguardo i possibili effetti collaterali. Sono stati arruolati 75 pazienti di età superiore a 10 anni, seguiti in follow up nel periodo marzo 2002-dicembre 2009, in cui l’esordio di diabete era stato diagnosticato in assenza di sintomi, solo sulla base di due OGTT patologiche (una diagnostica e una di conferma) eseguite come screening del disturbo metabolico. Sono stati suddivisi in due gruppi ed è stata assegnata random la terapia insulinica o il farmaco repaniglide, con un confronto 1:1 di pazienti simili per età e sesso. Su 75 pazienti, 33 sono stati arruolati nel gruppo repaglinide (gruppo A) e hanno assunto prima dei tre pasti principali il farmaco per bocca; 38 (Gruppo B) hanno assunto invece insulina rapida per via sottocutanea. Il parametro principale scelto per valutare l’efficacia sul metabolismo glicidico è stato l’andamento del valore di emoglobina glicosilata (HbA1c) misurata all’inizio, ogni tre mesi e alla fine dello studio. HbA1C è l’emoglobina (proteina contenuta nei globuli rossi) che è entrata in contatto con il glucosio e si è legata ad esso (processo di glicosilazione). Tanto più c’è glucosio nel sangue, tanto più c’è emoglobina legata al glucosio e questo legame dura per tutto il tempo di vita del globulo rosso (circa 120 giorni). Per questa HbA1c viene anche definita la spia che indica quali sono stati i valori delle glicemie nel periodo precedente il controllo.
Lo studio è durato 24 mesi. Per ogni paziente arruolato, sono stati raccolti anche gli indici riferiti allo stato nutrizionale (BMI), alla funzionalità respiratoria (FEV1%), inoltre tutti i dati dell’eventuale comparsa di effetti collaterali associati alle due terapie in studio. In entrambi i gruppi un numero simile di pazienti non ha portato a termine lo studio (per scarsa aderenza al programma, per necessità di terapia cortisonica, per scarso controllo delle glicemie soprattutto nel gruppo che ha usato insulina pronta); inoltre si sono verificati, con frequenza sovrapponibile, episodi di ipoglicemia sintomatica (non tali da richiedere aiuto di altra persona). Riguardo al controllo glicemico questi i risultati: dopo 12 e 24 mesi i due gruppi non hanno dimostrato differenze significative poiché il valore di Hb1Ac, che era di poco superiore al normale all’inizio dello studio, tale è rimasto alla fine, senza un significativo decremento. Per i parametri clinici, simili gli indici nutrizionali e di funzionalità respiratoria, sia nel confronto tra i due gruppi sia nell’ambito dello stesso gruppo nel corso dello studio. Un paziente ha interrotto repaglinide per la comparsa di valori anomali riferiti alla funzionalità epatica.

In sostanza secondo gli autori entrambi i trattamenti si sono dimostrati sicuri, ma non è stato possibile verificare, nei tempi previsti, una efficacia significativa sia rispetto al controllo glicemico che ai parametri riferiti alla malattia di base.
È presumibile una migliore accettazione nei confronti di un farmaco assumibile per bocca, che inciderebbe in modo meno gravoso, rispetto all’insulina per via sottocutanea, sul già pesante programma terapeutico quotidiano del paziente FC. I risultati ottenuti dimostrano la possibilità di utilizzare l’antidiabetico orale senza effetti collaterali importanti. Ma poiché nessuno dei due trattamenti in confronto ha dimostrato di migliorare i parametri glicemici e clinici, sarà più significativo, in futuro, verificare la buona tollerabilità dell’ipoglicemizzante orale in un confronto con un protocollo di terapia insulinica (insuline di tipo ultrarapido? Insuline long acting?) preventivamente dimostratosi efficace. Certamente, l’ipotesi di una terapia ipoglicemizzante orale deve continuare a essere considerata, almeno per alcuni tipi di pazienti soprattutto in condizioni di aumentata resistenza periferica all’insulina (2). Ad oggi, tuttavia, sembra ancora necessario confermare che la terapia insulinica è la terapia d’elezione per questa complicanza metabolica.

1) Ballmann M, Hubert D, Assael BM, Staab D, Hebestreit A, Naehrlich L, Nickolay T, Prinz N, Holl RW; CFRD Study Group Repaglinide versus insulin for newly diagnosed diabetes in patients with cystic fibrosis: a multicentre, open-label, randomised trial.Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb;6(2):114-121. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30400-X. Epub 2017 Dec 5.
2) Moheet A, Moran A.Pharmacological management of cystic fibrosis related diabetes. Expert Rev Clin Pharmacol. 2018 Feb;11(2):185-191. doi: 10.1080/17512433.2018.1421065. Epub 2018 Jan 5.