Recensione di pubblicazione da progetto FFC
Il difetto di CFTR ha un impatto sfavorevole sui meccanismi di difesa innati che normalmente proteggono il sistema biliare dall’infiammazione, causando in molti casi la malattia epatica FC (Progetto FFC 18/2012).
Alcuni pazienti affetti da fibrosi cistica (FC) presentano delle complicanze epatiche che possono comprometterne la qualità e la durata della vita. Nel fegato, la proteina CFTR è espressa a livello della membrana apicale delle cellule epiteliali che rivestono le vie biliari (colangiociti); in FC il difetto di CFTR causa alterazione della secrezione di cloro e bicarbonato nel fluido biliare e stasi biliare, quadro chiamato malattia epatica correlata alla fibrosi cistica (CFLD, cystic fibrosis liver disease). In un certo numero di pazienti CFLD può evolvere in cirrosi biliare. Di fatto una cura per prevenire le complicanze in FC epatiche non è ancora disponibile. Il progetto FFC 18/2012 finanziato dalla Fondazione, coordinato da Mario Strazzabosco dell’Università degli Studi di Milano – Bicocca, ha come obiettivo quello di dimostrare che CFTR ha un ruolo nella regolazione dell’immunità innata delle cellule epiteliali e che la complicanza epatica è il risultato di una risposta infiammatoria esagerata delle cellule biliari con difetto di CFTR. Il fine ultimo dello studio è determinare il target terapeutico più adatto su cui intervenire per risolvere le complicanze epatiche in FC.
Ricordiamo che le cellule epiteliali rappresentano la prima linea di difesa contro gli agenti esterni patogeni, grazie al sistema immunitario innato che coinvolge un certo numero di proteine sentinella che fungono da recettori (come le cosiddette TLR). Il sistema di difesa innato deve essere strettamente controllato al fine di evitare un’eccessiva infiammazione e i conseguenti danni che possono essere causati anche da una bassa quantità di componenti batterici.
Il lavoro recentemente pubblicato (1), frutto del progetto FFC 18/2012, porta evidenze del fatto che il difetto di CFTR ha un impatto sfavorevole, in vivo e in vitro, sui meccanismi di difesa che, in condizioni normali, proteggono il sistema biliare dall’infiammazione, attraverso un complesso gioco di attivazione e inattivazione di una serie di proteine. Più nel dettaglio, i risultati ottenuti dallo studio indicano che in assenza di CFTR vi è un’alterazione dei meccanismi immunitari sostenuti dalle proteine TLR. Infatti, l’espressione di CFTR a livello della membrana apicale facilita l’assemblaggio di un complesso proteico, basato su TLR, che è in grado di mantenere altre particolari proteine, le proteine chinasi c-Src, in uno stato inattivo. Quando manca CFTR, il complesso non si forma, facendo sì che le Src si auto-attivino esercitando un effetto pro-infiammatorio. D’altra parte, l’inibizione di Src in vivo ha un effetto protettivo sull’infiammazione. Per gli esperimenti riportati in questo studio (1) sono stati utilizzati colangiociti isolati da tre diversi tipi di topi (WT, DeltaF508 e CFTR-KO). Inoltre sono state condotte prove in vivo: topi privi di CFTR sono stati trattati con inibitori delle chinasi c-Src (farmaci già in uso per altre malattie) e si è ottenuta significativa riduzione dello stato infiammatorio e del danno delle vie biliari.
Da questi dati emerge che un nuovo approccio terapeutico potrebbe mirare a ridurre la risposta infiammatoria indotta dall’attivazione dei TLR, individuando quindi una nuova strategia per la cura della malattia epatica correlata alla fibrosi cistica.
Progetto FFC 18/2012, coordinato da Mario Strazzabosco dell’Università degli Studi di Milano – Bicocca con il supporto di Zambon Group Farmaceutici, Delegazione FFC di Villa d’Almè Bergamo, Delegazione FFC Valdadige, Iniziativa di Natale 2013.
CF-related liver disease is a major cause of death in patients with CF. CFTR dysfunction affects innate immune pathways, generating a para-inflammatory status in the liver and other epithelia. In the liver, the cystic fibrosis (CF) transmembrane conductance regulator (CFTR) regulates bile secretion and other functions at the apical membrane of biliary epithelial cells (i.e., cholangiocytes). This study, coordinated by Mario Strazzabosco from University of Milan-La Bicocca, and supported by FFC 18/2012, investigates the mechanisms linking CFTR to toll-like receptor 4 activity. The authors found that CFTR is associated with a multiprotein complex at the apical membrane of normal mouse cholangiocytes, with proteins that negatively control Rous sarcoma oncogene cellular homolog (Src) activity. In CFTR-defective cholangiocytes, Src tyrosine kinase self-activates and phosphorylates toll-like receptor 4, resulting in activation of nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells and increased proinflammatory cytokine production in response to endotoxins. This Src/nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells-dependent inflammatory process attracts inflammatory cells but also generates changes in the apical junctional complex and loss of epithelial barrier function. Inhibition of Src decreased the inflammatory response of CF cholangiocytes to lipopolysaccharide, rescued the junctional defect in vitro, and significantly attenuated endotoxin-induced biliary damage and inflammation in vivo (Cftr knockout mice). These findings reveal a novel therapeutic target in CF-related liver diseases.
(1) Fiorotto R, Villani A, Kourtidis A, Scirpo R, Amenduni M, Geibel PJ, Cadamuro M, Spirli C, Anastasiadis PZ, Strazzabosco M. The cystic fibrosis transmembrane conductance regulator controls biliary epithelial inflammation and permeability by regulating Src tyrosine kinase activity. Hepatology. 2016 ;64(6):2118-2134. doi: 10.1002/hep.28817. Epub 2016 Oct 27.
