Per il trattamento della prima infezione da P. aeruginosa, tobramicina aerosol 300 mg x 2 per 28 giorni è il trattamento da preferire e il sicuramente più sperimentato sinora: l’aggiunta di ciprofloxacina orale non offre vantaggio.
Il comitato per le linee guida di pratica clinica della CF Foundation Nordamericana, con la collaborazione di esperti di 13 centri e università degli US, ha elaborato recentemente alcune raccomandazioni per il trattamento di eradicazione dell’infezione iniziale da Pseudomonas aeruginosa (1). Il comitato ha cercato di rispondere alle seguenti domande:
a) Quale trattamento ottimale per l’infezione iniziale, con l’obiettivo di eradicare il batterio?
b) È possibile prevenire farmacologicamente l’infezione da Pseudomonas?
c) Broncoscopia o prelievo di materiale orofaringeo per isolare Pseudomonas aeruginosa?
In sintesi sono emerse le seguenti raccomandazioni:
a) Viene fortemente raccomandata la terapia antibiotica aerosolica per trattare la prima comparsa o la nuova crescita di P. aeruginosa in colture di materiale delle vie aeree. Il regime antibiotico raccomandato si basa su tobramicina inalata 300 mg 2 volte al giorno per 28 giorni.
b) Viene scoraggiato l’uso di antibiotici anti-Pseudomonas per prevenirne l’acquisizione.
c) Per determinare se sono infetti da P. aeruginosa, viene raccomandato l’uso routinario (almeno ogni 3 mesi) di colture orofaringee piuttosto che il broncolavaggio endoscopico nei soggetti che non espettorano.
Queste linee guida sono ricche di commenti e di considerazioni basate sull’analisi di una vasta letteratura (46 pubblicazioni) che in vario modo ha affrontato l’argomento. Ci sono alla base di questo lavoro tre considerazioni di rilievo, fondate su alcune evidenze scientifiche:
a) L’infezione cronica da Pseudomonas si associa prevalentemente a maggior danno polmonare e a più rapido declino della funzione polmonare e quindi ritardare l’avvento della cronicizzazione può rappresentare un beneficio per il malato.
b) P. aeruginosa inizialmente emerge in modo transitorio prima di progredire verso l’infezione cronica e pertanto può essere più agevole eradicarlo.
c) La terapia antibiotica precoce ha il potenziale di eradicare l’infezione iniziale da P. aeruginosa e di ritardarne l’infezione cronica. Purtroppo gli studi che hanno dato evidenza del 3° punto si focalizzano prevalentemente sugli esiti microbiologici (scomparsa o meno del batterio, tempo di intervallo per la ricomparsa del batterio eradicato). E tuttavia vi sono già evidenze cliniche che un trattamento efficace di P. aeruginosa, ritardando l’avvento dell’infezione cronica, può portare a esiti clinici migliori.
Il razionale della terapia di eradicazione viene ricavato dall’analisi di sette studi clinici (incluso uno studio italiano finanziato da FFC, coordinato da G. Taccetti), quelli selezionati per caratteristiche di qualità metodologica dal comitato per le linee guida su una vasta mole di studi pubblicati fino al 2014. Questi studi affrontano il problema dell’eradicazione con protocolli diversi: 1. colistina aerosol 2 volte al di + ciprofloxacin orale x 2 contro nessun trattamento, per 3 settimane; 2. tobramicina aerosol 300 mg x2 contro placebo per 28 giorni; 3. tobramicina 80 mg x 2 contro placebo per 12 mesi; 4. tobramicina 300 mg x 2 per 28 giorni in confronto a 56 giorni; 5. confronto di tobramicina aerosol 300 mg x 2 verso colistina 2 milioni unità x 2 + ciprofloxacin orale per 3 mesi; 6. colistina aerosol 2 mil. U. X 2 + ciprofloxacin orale verso tobramicina 300 mg x 2 + ciprofloxacin orale per 28 giorni; 7. Tobramicina aerosol 300 mg x 2 per 3 mesi in confronto a trattamento solo quando Pseudomonas viene isolato per 18 mesi. Inoltre viene considerato uno studio recente, in aperto, con aerosol di aztreonam lisina (75 mg 3 volte al di) per 28 giorni.
Questi studi nel loro complesso forniscono un alto livello di evidenza che gli antibiotici per aerosol sono efficaci nel trattamento dell’infezione da P. aeruginosa di nuova acquisizione: determinano la scomparsa del batterio dalle colture alla fine del trattamento con una frequenza che va dal 65 al 90% a seconda degli studi. L’assenza di Pseudomonas si mantiene per molti mesi (anche anni) nel 60-70% dei casi che hanno avuto eradicazione. Comunque c’è insufficiente evidenza per sostenere che un tipo di terapia sia sostanzialmente diverso da un altro. Meno dicono questi studi sul tempo che intercorre per acquisire l’infezione cronica e poco informano sull’influenza che il trattamento eradicante ha sull’andamento clinico. Emerge da questi studi che tobramicina aerosol 300 mg x 2 per 28 giorni è il trattamento da preferire e sicuramente più sperimentato sinora: l’aggiunta di ciprofloxacina orale sembra non offrire alcun vantaggio. Del resto, a simili conclusioni è giunta nel 2012 anche una Consensus Conference promossa dalla Società Europea Fibrosi Cistica (2).
Seppur basandosi su limitati studi, il comitato americano si sente di suggerire che nella pratica clinica è sufficiente, per l’identificazione di P. aeruginosa, la coltura di escreato o di materiale orofaringeo (tampone o meglio aspirato orofaringeo) rispetto al broncolavaggio in broncoscopia: il broncolavaggio è sicuramente più sensibile (identifica con più sicurezza la presenza di Pseudomonas) ma può dare maggiori falsi positivi rispetto alla coltura orofaringea o su sputo. Quest’ultima ha minor sensibilità (alto numero di falsi negativi) ma è più specifica (minor numero di falsi positivi). Il comitato conclude che, a parte l’invasività del broncolavaggio, aspetto comunque fondamentale nelle scelte, è meglio ritardare di qualche tempo un trattamento (falsi negativi) che trattare inutilmente un soggetto falsamente positivo.
Anche il trattamento preventivo dell’infezione da P. aeruginosa trova queste linee guida in posizione decisamente contraria. Gli studi con profilassi antibiotica sono scarsi e comunque non hanno dato alcun risultato positivo.
L’analisi di questo comitato ha anche messo a fuoco alcune questioni che rimangono al momento senza una chiara risposta:
– Può avere spazio un vaccino anti-Pseudomonas per prevenire la prima infezione? I pochissimi studi in merito non hanno dato risultati significativi.
– Si può identificare l’infezione da P. aeruginosa più precocemente di quanto facciano le colture attualmente in uso? Due tecniche attendono ancora di poter fornire indicazioni definitive: la presenza nel siero di anticorpi anti-Pseudomonas e le tecniche molecolari per evidenziare sostanze derivate da Pseudomonas anziché coltivare il batterio.
– Qual è la terapia appropriata da attuare quando il trattamento della prima infezione fallisce?
Questo è un importante problema clinico, su cui si sta lavorando e che non ha trovato ancora una risposta. Pertanto non è possibile al momento fornire linee guida accettabili e condivise per la soluzione del problema.
1. Mogayzel PJ, et al. Cystic Fibrosis Foundation Pulomonary Guideline. Pharmacologic approaches to prevention and eradication of initial Pseudomonas aeruginosa Infection. AnnalsATS 2014;10:1640-1650
2. Doering G, et al. Consensus Study Group. Treatment of lung infection in patients with cystic fibrosis: current and future strategies. J Cyst Fibros 2012;11:461-479
