La proteina CFTR viene prodotta all’interno del nucleo della cellula, di qui passa nel reticolo endoplasmatico dove completa la sua maturazione (che comprende le fasi del “folding”= ripiegamento della catena proteica e del ” trafficking”= indirizzo alla sede, la membrana apicale, e destino appropriato all’interno dell’economia cellulare), infine migra sulla membrana apicale della cellula, sede della sua funzione. Se CFTR è mutata, come nel caso di CFTR- DF508, non riesce a completare la sua maturazione, viene riconosciuta come difettosa, intrappolata nel reticolo endoplasmatico, indirizzata alla degradazione prima di raggiungere la membrana. Sulla maturazione di CFTR agisce anche un complesso sistema di proteine chiamate chaperoni (“accompagnatori”); in particolare due di esse si sono dimostrate importanti: HSC70-chaperone, che favorisce la degradazione di CFTR-DF508, e HSP70, che aumenta invece il recupero della proteina anche se difettosa. L’ipotesi della ricerca del gruppo di Mazzei di Genova (1) è che una sostanza esistente in natura, denominata Matrina e capace di inibire HSC70-chaperone, possa favorire l’indirizzo di CFTR-DF508 mutata al di fuori del reticolo endoplasmatico, in pratica il suo “salvataggio” per arrivare sulla membrana.
La Matrina fa parte della grande famiglia dei composti chimici detti “alcaloidi” (cui appartiene per esempio il chinino usato per la cura della malaria), è estratta da una pianta (Sophora flavescens o Sophora japonica) ed è ampiamente usata nella medicina tradizionale cinese. Il suo uso come antinfiammatorio, antivirale, analgesico è stato confermato anche da studi recenti della medicina ufficiale. Proprio il suo effetto antivirale esercitato mediante l’inibizione di HSC70-chaperone è stato messo in luce attraverso ricerche nel campo dei virus responsabili dell’epatite B e C. In questo studio, attraverso sofisticate tecniche di laboratorio (fra cui immunoprecipitazione, immunofluorescenza indiretta e densitometria), applicate su cellule con CFTR normale e CFTR-DF508 mutata, i ricercatori riescono a dimostrare che Matrina 1) abbassa il livello di HSC70-chaperone; 2) aumenta quello di CFTR-DF508 sia nella sua forma immatura che in quella matura; 3) aumenta la quantità finale di CFTR-DF508 presente sulla membrana cellulare.
E’ utile ricordare che ancora oggi non sappiamo quale sia il meccanismo d’azione dei farmaci chiamati “correttori” (es: VX-809): anche se sono già arrivati alla fase della sperimentazione clinica, il loro ruolo nella maturazione di CFTR non è ben chiaro. Questo studio offre spunti per maggiori conoscenze circa la maturazione di CFTR e li documenta. L’ipotesi fatta dai ricercatori, che comincia a raccogliere sempre maggiori evidenze, è che la terapia indirizzata a CFTR-DF508 in futuro non possa essere rappresentata da una sola sostanza, ma da un insieme di farmaci. Un gruppo di questi farmaci (simili alla Matrina usata in questa sperimentazione e che potrebbero, secondo gli autori, essere chiamati “pre-correttori”) ridurrebbe l’influenza dei chaperoni naturali, un secondo gruppo (i correttori) influirebbe direttamente sulla CFTR, e un terzo (i potenziatori) migliorerebbe il “gating” (la funzione di apertura del canale per il cloro) quando la proteina mutata fosse sulla membrana della cellula. L’altra considerazione interessante che il lavoro offre è sull’opportunità di utilizzare nella ricerca di base sostanze che, essendo già in uso in medicina, magari con scopi diversi, dovrebbero richiedere meno tempo e meno risorse per diventare veri e propri farmaci.
1) Basile A, Mazzei M et all “Matrine modulates HSC70 levels and rescue DF508-CFTR”, Journal of Cellular Physiology 2011, DOI10.1002/jcp.24028. Ricerca finanziata sul Progetto FFC#5/2010: The search of HSP70/HSC70 complex inhibitors useful to correct the ΔF508-CFTR (Ricerca di inibitori dei chaperoni (complesso HSP70/HSC7) utili per correggere la DF508-CFTR).
