L’attuale terapia a base di correttori e potenziatori di CFTR è efficace nel ripristinare l’attività della proteina, ma il trattamento delle infezioni polmonari resta una grande sfida.
Sono stati identificati da precedenti progetti (FFC#14/2011, FFC#11/2014, FFC#15/2017 e FFC#8/2019) peptidi antimicrobici, derivati dal composto naturale esculentina, molto efficaci contro il batterio Pseudomonas aeruginosa, principale patogeno polmonare in FC. Tali peptidi, detti Esc, sono in grado di agire come potenziatori di CFTR con mutazione F508del. I peptidi antimicrobici sono piccole proteine molto importanti per attivare un particolare tipo di risposta immunitaria che rappresenta la prima barriera contro gli agenti patogeni che entrano a contatto con l’organismo.
In questo nuovo progetto i ricercatori hanno ottimizzato l’efficacia dei peptidi Esc per la loro doppia funzione antimicrobica e potenziatrice di CFTR usando un approccio multidisciplinare.
Tramite studi di elettrofisiologia, i ricercatori hanno indagato l’effetto dei peptidi selezionati e/o loro derivati sia su epiteli di cellule bronchiali derivate da paziente che portano la mutazione F508del su una sola o su entrambe le copie del gene CFTR, sia su epiteli ottenuti da linee cellulari che contengono CFTR con mutazione G551D o G1349D. Attraverso studi computazionali hanno quindi studiato l’interazione dei peptidi con la proteina CFTR.
Sono state poi valutate l’azione citotossica (cioè tossica sulle cellule) e l’efficacia antimicrobica dei peptidi più promettenti in condizioni che simulano il muco denso e disidratato presente nel polmone FC, sia in vitro che in modelli animali.
I peptidi Esc migliorano l’attività di CFTR con mutazioni che alterano il meccanismo di apertura del canale, probabilmente stabilizzando lo stato aperto. Inoltre, è stata identificata una molecola analoga dei peptidi Esc attiva anche contro batteri Gram-positivi (come Staphylococcus aureus) rilevanti in FC, e in grado di potenziare la CFTR mutata senza danneggiare le cellule umane. Tali peptidi mantengono l’efficacia antibatterica anche nel polmone di modelli animali in cui è prodotto un muco appiccicoso.
La ricerca verrà ora estesa a diverse mutazioni di CFTR, con lo scopo di aprire la strada allo sviluppo di una nuova strategia terapeutica per il trattamento della patologia polmonare della FC, basata sull’uso di molecole dotate di funzione antibatterica e potenziatrice di CFTR in seguito a somministrazione nelle vie aeree.
Scarica qui la scheda della Ricerca trasparente FFC#4/2022
Pubblicazioni
- Mangoni ML, Loffredo MR et al. An Overview of Frog Skin-Derived Esc Peptides: Promising Multifunctional Weapons against Pseudomonas aeruginosa-Induced Pulmonary and Ocular Surface Infections.
International Journal of Molecular Sciences, 2024; 25(8):4400. - Loffredo MR, Casciaro B et al. Strategic Single-Residue Substitution in the Antimicrobial Peptide Esc(1-21) Confers Activity against Staphylococcus aureus, Including Drug-Resistant and Biofilm Phenotype.
ACS Infectious Diseases Journal, 2024; 10(7):2403-2418. - Di YP, Kuhn JM, Mangoni ML. Lung antimicrobial proteins and peptides: from host defense to therapeutic strategies.
Physiological Reviews, 2024; 104(4):1643-1677. - Loffredo MR, Cappiello F et al. The pH-Insensitive Antimicrobial and Antibiofilm Activities of the Frog Skin Derived Peptide Esc(1-21): Promising Features for Novel Anti-Infective Drugs.
Antibiotics, 2024; 13(8):701 - Ferrera L, Cappiello F et al. Esc peptides and derivatives potentiate the activity of CFTR with gating defects and display antipseudomonal activity in cystic fibrosis-like lung disease.
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Brevetti
Brevetto n. 102019000018938. Esculentin and its derivatives for use for treatment
of cystic fibrosis” ownership: Sapienza University; Italian Cystic Fibrosis
Foundation and G. Gaslini Hospital. Fasi nazionali della domanda internazionale
n. PCT/EP2020/078394
Abstract presentati a congressi scientifici
- How a single nonconventional amino acid can modify the effectiveness of
amphibian antimicrobial peptides
48 FEBS Meeting (Federation of European Biochemical Societies), Turin, Italy,
29 giugno-3 luglio 2024 - In vitro effect of the acidic pH on the susceptibility of the antimicrobial peptide Esc(1-21) against respiratory pathogens in cystic fibrosis lung environment
37th European Peptide Symposium-14th International Peptide Symposium, Florence, Italy, 25-29 August 2024 - How a single non-conventional amino acid can modify the effectiveness of
amphibian antimicrobial peptides
37th European Peptide Symposium-14th International Peptide Symposium, Florence, Italy, 25-29 August 2024 - Esc peptides for novel therapeutics against Pseudomonas aeruginosa pulmonary
infections: Beyond antimicrobial activity
37th European Peptide Symposium-14th International Peptide Symposium, Florence, Italy, 25-29 August 2024 - Strategic amino acid substitutions in the primary structure of the antimicrobial
peptide Esc(1-21) to modulate its biological properties
AMYC-BIOMED 2024, Rome, Italy, 23-25 September 2024