I modulatori di CFTR, come Kaftrio (o ETI), hanno notevolmente migliorato il trattamento della fibrosi cistica (FC) ma a livello molecolare ripristinano solo parzialmente l’attività della proteina CFTR. Di conseguenza, molte persone con FC sottoposte a terapia con ETI continuano a presentare problemi come un’alterata secrezione di muco, infezioni delle vie aeree e infiammazione, sottolineando la necessità di strategie per migliorare l’efficacia del trattamento.

Studi precedenti (FFC#25/2014, FFC#23/2015, FFC#8/2018 e FFC#3/2022) hanno suggerito che l’aumento dei livelli di una molecola detta cAMP (AMP ciclico) potrebbe potenziare l’efficacia di ETI, migliorando la funzione di CFTR. L’ipotesi è che una proteina chiamata protein chinasi D1 (PKD1), il cui funzionamento è regolato da cAMP, giochi un ruolo importante nel controllare il modo in cui CFTR raggiunge la superficie delle cellule. 

L’obiettivo del progetto è dimostrare che l’attivazione di PKD1 può aumentare l’efficacia dei modulatori nel correggere determinate mutazioni (come F508del) e può stabilizzare la presenza in membrana di CFTR con mutazioni più rare (come quelle di classe VI). 

I ricercatori useranno tecniche di visualizzazione cellulare e biochimiche per chiarire come PKD1 influenzi il movimento di CFTR verso la superficie delle cellule e come contribuisca a mantenerlo stabile una volta sulla membrana. 

Inoltre, saranno usate cellule epiteliali bronchiali/nasali primarie derivate da persone con FC e messe a disposizione dal Servizio Colture Primarie di FFC Ricerca per testare se l’attivazione di PKD1 (per esempio con il peptide mimetico PI3Kγ precedentemente identificato) possa migliorare la funzione di CFTR mutata, sia da sola che combinata con ETI.

Questo progetto contribuirà a chiarire i meccanismi che regolano CFTR e a valutare se intervenire su PKD1 possa rappresentare una strategia efficace per potenziare le terapie oggi disponibili in fibrosi cistica.