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Recensione di pubblicazione da progetto FFC

13 Luglio 2020

Effetti ex-vivo della Resolvina come antinfiammatorio e antibatterico in fibrosi cistica

F. Malvezzi

La Resolvina D1 (RvD1) è un mediatore chimico endogeno derivato dagli acidi grassi omega-3, prodotto spontaneamente dal corpo umano per risolvere l’infiammazione e riparare i tessuti danneggiati. Grazie al progetto FFC#21/2014, i ricercatori coordinati da Antonio Recchiuti (Università degli Studi “G. d’Annunzio” Chieti – Pescara) avevano già dimostrato che la somministrazione di RvD1 risulta efficace nel trattare l’infiammazione polmonare cronica in fibrosi cistica (FC), in modelli sperimentali animali (1). L’obiettivo del successivo progetto finanziato, FFC#19/2016, era conoscere se RvD1 fosse in grado di ridurre l’infiammazione polmonare dovuta all’infezione da Pseudomonas aeruginosa e il conseguente danno alle vie aeree di topi privi della proteina CFTR, e se RvD1 esercitasse azione rigenerante anche su cellule epiteliali FC danneggiate. La prospettiva è quella di ottenere conoscenze per lo sviluppo di studi clinici attraverso i quali testare RvD1 direttamente nei pazienti.

Un recente lavoro (2) riporta i risultati degli ultimi studi eseguiti dai ricercatori per valutare l’efficacia di RvD1. In questo studio, topi senza CFTR con infezione polmonare cronica da P. aeruginosa sono stati trattati con RvD1, misurando le differenze nella carica batterica polmonare, nello stato infiammatorio e nei danni tissutali. Inoltre, i ricercatori hanno eseguito esperimenti, come si dice, ex-vivo: cellule provenienti dall’escreato di volontari con fibrosi cistica e infezione da P. aeruginosa sono state trattate con RvD1 e ne sono stati determinati gli effetti sulla fagocitosi, ossia la capacità delle cellule di eliminare corpi estranei e dannosi, e sui segnali molecolari dell’infiammazione. I pazienti arruolati sono stati 11 volontari adulti FC del Centro regionale FC di Atri (TE), con infezione da P. aeruginosa, funzionalità respiratoria con FEV1> 40% sul previsto e nessuna storia di esacerbazione polmonare nelle 4 settimane precedenti lo studio, quindi in condizioni di stabilità clinica. Cure e trattamenti di routine, compresa fisioterapia, antibiotici orali, enzimi pancreatici e modulatori CFTR, sono stati continuati per tutto il tempo dello studio. Sono stati inoltre arruolati 8 volontari adulti senza FC, per ottenere valori di controllo.

Completando i loro precedenti dati (1), i ricercatori riportano come nei topi FC, infettati da P. aeruginosa, RvD1 abbia ridotto la carica batterica, l’infiammazione e i segni istologici di patologia polmonare. A supporto di questi dati preclinici, gli autori della ricerca hanno poi valutato l’effetto della Resolvina ex-vivo, attraverso esperimenti eseguiti sull’escreato prelevato direttamente dai pazienti, con un approccio innovativo rispetto a quanto riportato in precedenza. Il lavoro (2) riporta come nelle cellule epiteliali dei volontari con fibrosi cistica, RvD1 abbia migliorato la fagocitosi di P. aeruginosa e abbia ridotto i geni e le proteine associate all’infiammazione. Inoltre, la concentrazione di RvD1 nell’espettorato di pazienti con FC è risultata inversamente correlata a quella di particolari proteine, le citochine e le chemochine, tipicamente coinvolte nei processi infiammatori e nella patologia polmonare FC. Questo significa che se venisse somministrata una certa quantità supplementare di RvD1 come farmaco nel malato queste particolari proteine si abbasserebbero e si otterrebbe l’effetto antinfiammatorio che è l’obiettivo di questo filone di ricerca.

I risultati dimostrano l’efficacia di RvD1 nel migliorare la risoluzione dell’infiammazione polmonare e delle infezioni e forniscono una prova di concetto per il suo utilizzo come nuovo approccio terapeutico in fibrosi cistica. Gli autori del lavoro (2) hanno protetto i risultati delle ricerche, riportati nella pubblicazione, depositando domanda di brevetto.

Il progetto FFC#19/2016 è stato interamente adottato dalle Delegazioni FFC di Cecina e Rosignano, di Fabriano Ancona, di Foggia, di Novara e dal Gruppo di Sostegno FFC Umbertide Città di Castello Perugia. Gli autori ringraziano anche Emanuela Caci, Loretta Ferrera e Luis V. Galietta del Servizio Colture Primarie FFC (Istituto Gaslini, Genova), finanziato da FFC, e Alessandra Bragonzi del Servizio Cystic Fibrosis Animal Core Facility FFC – CFaCORE (Istituto San Raffaele, Milano).

Non-resolving lung inflammation and Pseudomonas aeruginosa infections are the underlying cause of morbidity and mortality in cystic fibrosis (CF). The endogenous lipid mediator resolving (Rv) D1 is a potent regulator of resolution, and its roles, actions, and therapeutic potential in CF are of interest (1). In a recent paper (2), authors investigated actions and efficacy of RvD1 in preclinical models of cystic fibrosis. CFTR knockout mice with chronic P. aeruginosa lung infection were treated with RvD1 to assess differences in lung bacterial load, inflammation, and tissue damage. Cells from volunteers with CF were treated with RvD1 during ex vivo infection with P. aeruginosa, and effects on phagocytosis and inflammatory signalling were determined. In CF mice, RvD1 reduced bacterial burden, neutrophil infiltration, and histological signs of lung pathology, improving clinical scores of diseases. The clinical significance of these findings is supported by actions in primary leukocytes and epithelial cells from volunteers with CF where RvD1 enhanced P. aeruginosa phagocytosis and reduced genes and proteins associated to NF-kB activation and leukocyte infiltration. Concentration of RvD1 in sputum from patients with CF was also inversely correlated to those of cytokines and chemokines involved in CF lung pathology. These findings demonstrate efficacy of RvD1 in enhancing resolution of lung inflammation and infections and provide proof of concept for its potential as a prototypic novel pro-resolutive therapeutic approach for CF.

1) Risultati di rilevanza preclinica sull’azione della Resolvina contro P. aeruginosa, 12/07/2017
2) Isopi E., Mattoscio D., Codagnone M., et al. Resolvin D1 Reduces Lung Infection and Inflammation Activating Resolution in Cystic Fibrosis. Front Immunol. 2020; 11: 581. Published online 2020 Apr 28. doi: 10.3389/fimmu.2020.00581.