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24 Marzo 2020

Esplosione di ricerca scientifica su Covid-19: Italia in prima linea

F. Malvezzi e G. Mastella

Un virus può replicarsi e operare solo grazie all’organismo ospite; esso non è costituito da cellule, è un semplice involucro proteico che contiene all’interno il genoma necessario alle sue funzioni. Il nuovo virus SARS-CoV-2 (Covid-19) è un involucro delle dimensioni di qualche decina di miliardesimo di metro che contiene RNA a singolo filamento, pronto per essere rapidamente tradotto in proteine utili alla vita del virus. Quando il virus entra nell’organismo, si aggancia attraverso i suoi tentacoli (chiamati Spike) alle cellule riversando al loro interno il proprio materiale genetico, cioè l’RNA, che permette al virus di replicarsi e danneggiare, in modo a volte irreversibile, l’organo colpito.

La ricerca scientifica sta lavorando alacremente in questi ultimi mesi per trovare strade terapeutiche contro Covid-19. Volendo fare ordine, si possono distinguere due bracci su cui gli scienziati sono al lavoro. Da una parte la ricerca di farmaci di uso immediato, per la cura dei pazienti attualmente colpiti in modo importante, attraverso l’utilizzo di farmaci già in uso per altre patologie, con approccio denominato di riposizionamento. Questi farmaci sono da suddividere in due categorie: gli antivirali che rallentano l’azione del virus nell’organismo ospite, già nella pratica clinica per infezione dovuta ad altri virus (Es. virus Ebola o HIV) e gli antinfiammatori o immunomodulatori, che fermano l’esagerata risposta infiammatoria che è caratteristica della polmonite interstiziale da Covid-19. Il secondo braccio di ricerca riguarda invece gli studi destinati ad essere più lunghi, quelli che si stanno occupando di trovare nuove molecole antivirali specifiche per Covid-19, così come un possibile vaccino.

Per la prima categoria, quella del riposizionamento, i farmaci attualmente utilizzati in via sperimentale negli ospedali italiani sono tre antivirali e un antinfiammatorio, anche se la situazione è in continua evoluzione. Il Remdesivir (usato per Ebola), la Clorochina (usato per la Malaria), che ridurrebbe la capacità del virus di penetrare nelle cellule, e il Camostat mesylate (usato per pancreatiti acute) fermano l’operatività oppure la replicazione del virus. Il Tocilizumab, in uso nel trattamento dell’artrite reumatoide, è un anticorpo diretto contro una proteina infiammatoria (Interleukina-6) scatenata a livello del tessuto polmonare dal Covid-19 (1). In aggiunta a queste molecole, come antivirale di pronto uso ha fatto clamore sui social media anche il Favipiravir, meglio noto con il nome di Avigan, autorizzato in Giappone da marzo 2014 per il trattamento in fase iniziale di forme di influenza causate da virus nuovi o riemergenti e limitato ai casi in cui gli altri antivirali sono inefficaci. L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha voluto precisare che il medicinale non è autorizzato né in Europa né negli Usa e che sono unicamente noti dati preliminari sulla sua efficacia (2). Serve quindi uno studio clinico controllato e la stessa AIFA ha fatto sapere che la Commissione Tecnico Scientifica, riunita in data 23 marzo, sulla base di preliminari e limitate evidenze, è impegnata nella valutazione di un programma di sperimentazione clinica per valutare efficacia e sicurezza di questo trattamento (9). Infine, oltre a queste molecole riposizionate o riposizionabili, leggiamo di una possibile strategia cosiddetta off-label di profilassi antivirale (3), la PREP (Pre-Exposure-Prophylaxis), che consiste nella somministrazione in pillole di un farmaco (il Truvada) che può essere oggi prescritto negli USA e in Francia a soggetti ad alto rischio di contrarre il virus da HIV. Si tratta di molecole dalla tossicità molto bassa, tanto che persone HIV sieropositive o non infettati le assumono da anni senza problemi. Non vi sono evidenze né studi clinici, al momento, che ne mostrino efficacia nel caso di Covid-19.

A proposito di antinfiammatori, un antivirale somministrato quando la malattia ha già preso piede purtroppo può non essere sufficiente. In questo caso è necessario assumere farmaci che aiutino l’organismo a combattere l’eccessiva infiammazione polmonare che caratterizza il decorso dell’infezione da Covid-19. Oltre a Tocilizumab – trial clinico in corso No. NCT04317092, e sito AIFA al riferimento (9) – è arrivata la notizia di altri due composti che verranno studiati clinicamente per l’infiammazione provocata dal virus: si tratta di anakinra e emapalumab, entrambi già sul mercato (4). Anakinra è utilizzato principalmente per l’artrite reumatoide, mentre l’emapalumab è in forze contro la linfoistiocitosi emofagocitica, una malattia collegata all’attivazione esagerata di alcune cellule del sistema immunitario, che provocano una infiammazione esagerata.

È forse noto ai fruitori di questo sito che l’eccessiva infiammazione è una caratteristica anche della fibrosi cistica (FC), sebbene non dovuta a un virus, ma è uno stato infiammatorio cronico progressivo, legato al malfunzionamento della proteina CFTR e all’infezione cronica sostenuta da alcuni batteri. Molti forse sanno che, in generale, l’infiammazione di per sé è una reazione di difesa positiva, come il “febbrone” che attiva la lotta del sistema immunitario contro il patogeno di turno. Tuttavia, una esagerata infiammazione può portare alle conseguenze serie che conosciamo. Gli studi sull’infiammazione in fibrosi cistica ci portano a dire che conoscere bene la cascata infiammatoria all’interno della cellula – il cosiddetto pathway infiammatorio – è fondamentale, affinché l’azione terapeutica contro l’esagerata infiammazione non vada a inibire tutta la risposta infiammatoria. Non conosciamo bene il pathway infiammatorio del nuovo virus e gli studi, anche quelli in fibrosi cistica, ci dicono che l’infiammazione è un processo molto complicato che coinvolge numerosi attori molecolari, i cosiddetti mediatori dell’infiammazione. Tuttavia è notevole segnalare che anakinra è da qualche anno oggetto di studio da parte dei ricercatori della rete FFC per l’infiammazione in fibrosi cistica ed è addirittura partito uno studio clinico non italiano (NCT03925194) per valutare l’efficacia di anakinra in soggetti con fibrosi cistica di età superiore ai 12 anni. Anakinra è usata da più di 15 anni in pazienti affetti da patologie diverse ma riconducibili all’infiammazione cronica, ha dimostrato efficacia e bassa tossicità ed è molto maneggevole.
Non si tratta invece di riposizionamento un trial clinico appena partito negli Stati Uniti sulla somministrazione dell’immunostimolante denominato PUL-042 (NCT04312997), testato in origine per varie condizioni tra cui neoplasie ematologiche e destinatari del trapianto di cellule staminali. Adulti positivi all’infezione da SARS-CoV-2 e sotto osservazione o ricoverati in una struttura controllata (come un ospedale) riceveranno PUL-042 soluzione per inalazione o placebo fino a 3 volte in un periodo di una settimana in aggiunta alla loro cura normale. I soggetti saranno seguiti e valutati per il loro stato clinico per un periodo di 14 giorni con follow-up a 28 giorni per vedere se la soluzione per inalazione PUL-042 migliora l’esito clinico.

Per quel che riguarda studi più specifici per Covid-19, ancora in fase preclinica e quindi non sull’uomo, ricordiamo la ricerca olandese che abbiamo già segnalato (5), su un anticorpo monoclonale, indicato con la sigla 47D11, capace di neutralizzare il legame con la proteina antigene Spike del virus Covid-19, e così facendo impedire l’ingresso del virus nella cellula ospite. Inoltre, una pubblicazione recentissima riporta di un principio attivo dagli effetti simili a Remdesivir, ma con il vantaggio di poter essere somministrato oralmente, dal nome di EIDD-1931; il composto mostra un ampio spettro di attività antivirale, sia contro Covid-19 sia contro alcuni suoi cugini in questo momento meno famosi, attraverso dati sperimentali pubblicati anche se ancora non confermati (6). Altra strategia, piuttosto radicale, vagliata dai ricercatori è la possibilità di utilizzare l’editing genetico per annientare il virus, impedendo così la replicazione virale (7). Di nuovo, si tratta di dati preliminari di fresca pubblicazione e che necessitano conferma e revisione di esperti.

Leggiamo infine in una recente e valida rassegna (8), che sono più di trenta i centri impegnati nella ricerca di un vaccino per Covid-19, seguendo strategie diverse, dal tradizionale uso di virus interi o di frammenti virali a tecniche innovative come i vaccini a DNA o RNA. Per questi studi ex-novo, i tempi del cammino della ricerca verso la pratica clinica sono più lunghi, parliamo di 12-18 mesi, e le verifiche di sicurezza sono essenziali. In particolare, vogliamo sottolineare l’importanza del modello su cui si eseguono gli esperimenti. Man mano che altri laboratori in tutto il mondo lavoreranno sul virus, verrà sviluppata una migliore comprensione delle linee cellulari adatte agli studi sul virus e opportuni modelli animali, un passo importante per testare le opzioni terapeutiche nuove e sviluppare una migliore comprensione degli aspetti di base della virologia SARS-CoV-2.

Certo è che la ricerca scientifica passata, presente e futura è al servizio di Covid-19 e che investire in ricerca può portare a dei risultati importanti, in questo caso vitali, anche lontano dal germoglio iniziale che ha fatto nascere tale ricerca. Complessivamente sono oltre 100 i trial clinici attivati contro questo virus, alcuni dei quali anche rivolti a un possibile vaccino (come risulta dalle pagine del registro mondiale dei trial clinici in corso: clinicaltrials.gov) Alcuni studi avranno successo, presumibilmente non tutti, e i dettagli e gli aggiornamenti dei molti studi in corso che coinvolgono i centri italiani sono riportati sul sito web dell’AIFA (9).

1) La ricerca scientifica contro il Covid-19, News 17/03/2020 
2) Aifa: “Uso favipiravir per Covid-19 non autorizzato in Europa e Usa, scarse evidenze scientifiche sull’efficacia”, salute.gov.it
3) Quarantena fuori casa e accelerazione sui farmaci, scienzainrete.it
4) Sobi to initiate a clinical study to evaluate whether anakinra and emapalumab may relieve complications associated with severe COVID-19 disease, sobi.com
5) Un promettente studio olandese su terapia anti Covid-19, Progressi di ricerca 17/03/2020
6) An orally bioavailable broad-spectrum antiviral inhibits SARS-CoV-2 and multiple endemic, epidemic and bat coronavirus, biorxiv.org
7) Development of CRISPR as a prophylactic strategy to combat novel coronavirus and influenza, biorxiv.org
8) Il punto sulla ricerca di un vaccino contro Covid-19, lescienze.it
9) aifa.gov.it