Il Miglustat è un nuovo farmaco che ha dimostrato in laboratorio la capacità di correggere la proteina CFTR mutata per effetto di DF508; ed anche di ridurre la risposta infiammatoria nel polmone FC con infezione da Pseudomonas aeruginosa. E’ passato dal laboratorio alla fase della sperimentazione clinica: attualmente è in corso un trial di fase II coordinato da un gruppo di ricercatori di Bruxelles. Lo stesso gruppo segnala con quest’articolo (1) di aver indagato la possibilità di somministrare il farmaco, invece che per via generale (una compressa da prendere per bocca), per via locale: con instillazione per via nasale su topi omozigoti DF508. La ragione di questo studio su modello animale è che, preso per bocca, il farmaco provoca nei malati, con una certa frequenza, dolori addominali, diarrea e perdita di peso. La somministrazione locale (per esempio per via aerosolica) avrebbe il vantaggio di portare il farmaco in elevata concentrazione là dove più serve, e cioè nelle vie respiratorie; allo stesso tempo si potrebbero diminuire gli effetti collaterali sfavorevoli, dal momento che un farmaco somministrato per via aerosolica non raggiunge mai, nel sangue, la concentrazione di quello somministrato per bocca.
I topi omozigoti per DF508 sono stati trattati con instillazione endonasale di Miglustat o con placebo. Poi, sotto anestesia generale, sono stati sottoposti al test dei potenziali nasali, dopo un’ora e dopo sei dal trattamento. I risultati del test hanno indicato che il Miglustat corregge completamente e precocemente le anormalità del trasporto di cloro e sodio dipendenti da CFTR-DF508. L’effetto sul trasporto del cloro dura almeno sei ore, quello sul sodio si estingue prima. Sono anche stati fatti vari esperimenti che hanno portato a individuare la dose minima del farmaco capace di produrre la correzione di CFTR.
Segnaliamo questa ricerca perchè illustra come l’utilizzo di modelli animali possa integrare i risultati della ricerca clinica e nello stesso tempo aprire rapidamente nuove strade: i ricercatori belgi, infatti, formulano ora l’ipotesi di progettare trial clinici nei malati in cui il Miglustat sia somministrato per via aerosolica.
La generazione di modelli animali che hanno i sintomi che la malattia provoca nell’uomo (hanno il ” fenotipo” umano) è stata un importante successo nella ricerca FC. Fino ad oggi sono stati creati 13 modelli di topi (2) e, nell’ambito di questi, 3 ceppi sono topi DF508. Questi topi-DF508 sono un modello molto utile per testare nuovi farmaci specificamente rivolti alla più frequente delle mutazioni CFTR .
1)Lubamba Bob, Lebacq J, Lebecque P and Leal T “Airway delivery of low-dose Miglustat normalizes nasal potential difference in F508del Cystic Fibrosis mice” Am J Respir Crit Care Med 2009;179:1022-28
2)Carvalho-Oliveira I, Scholte BJ, Penque D “What have we learned from mouse models for cystic fibrosis ?” Expert Rev Mol Diagn 2007; 7:407-417
