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Recensione di pubblicazione da progetto FFC

19 novembre 2018

L’attività antibatterica del gallio sui batteri ESKAPE in prospettiva di terapie anti-infettive in FC

Flaminia Malvezzi

Le specie di batteri chiamate con l’acronimo ESKAPE, nome evocativo perché in inglese ricorda la parola “sfuggenti” e le cui iniziali sono ciascuna un batterio diverso (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp), comprendono i più comuni batteri patogeni che causano importanti infezioni, specialmente in pazienti immunodepressi o con difetto di difese di prima linea come quelli con fibrosi cistica.
Deprivare i batteri di alcuni nutrienti essenziali come il ferro, potrebbe essere una strategia percorribile per lo sviluppo di nuovi antibatterici. Infatti il ferro è un nutriente chiave per quasi tutte le forme di vita, inclusi i batteri. Durante le infezioni, i batteri devono affrontare una carenza di ferro nei fluidi corporei, e devono procurarselo da altre fonti, come alcune proteine che sono in grado di legarlo. E infatti, per bilanciare questa carenza di ferro, i batteri hanno sviluppato strategie varie, una delle quali è la produzione di composti a basso peso molecolare, chiamati siderofori (trasportatori di ferro), che legano lo ione Fe(III) e trasportano in modo attivo il metallo entro la cellula batterica. Dato questo ruolo essenziale del ferro nella fisiologia batterica e nella patogenicità, il rifornimento di ferro e il suo metabolismo sono diventati target per le terapie antibatteriche. In questo ambito è stato visto che il gallio, ione Ga(III), inibisce la crescita di molte specie fungine e batteriche, interferendo con il metabolismo del ferro. Infatti, data la somiglianza chimica tra Fe(III) e Ga(III), i microorganismi non distinguono facilmente tra questi due ioni, e incorporano nella cellula batterica Ga(III) per errore, subendone l’effetto letale, una specie di “cavallo di Troia”.

Sono circa trent’anni che composti a base di Ga(III) vengono utilizzati come strumenti diagnostici in medicina e inoltre il nitrato di gallio è presente in un farmaco ad azione antineoplastica. Negli ultimi anni c’è stata un’espansione degli studi sui composti a base di Ga(III) che mostrano potenziale terapeutico, qualche volta categorizzati in composti di prima, seconda e terza generazione. Di essi, alcuni sono somministrabili oralmente altri solo per via parenterale.
Non ci sono studi comparativi sull’attività dei diversi composti del gallio contro i batteri ESKAPE, alcuni dei quali assai rilevanti nell’infezione polmonare FC, cosa che rappresenta un limite nella possibilità di riposizionare il gallio come agente antibatterico.

La rivista Focus poco tempo fa titolava “Un pasto avvelenato per i superbatteri resistenti agli antibiotici”, articolo di commento a un lavoro pubblicato a settembre di quest’anno (1) che mostra che nei topi, una singola dose di gallio è riuscita a curare infezioni polmonari letali. Nella fase 1 di un trial clinico su 20 pazienti con fibrosi cistica e infezione di Pseudomonas aeruginosa, il gallio in composto di prima generazione è risultato sicuro. Il successivo trial clinico di fase II (NCT02354859), i cui risultati non sono ancora disponibili, sta continuando a studiare la potenzialità del sale di gallio GaN come antibatterico in fibrosi cistica.

Di questo argomento, che evidentemente desta molto interesse, FFC si è occupata da vari anni e con alcuni progetti. Sempre nel mese di settembre, è uscito un articolo riguardante le ricerche portate avanti dal gruppo di Paolo Visca dell’Università degli Studi Roma Tre, grazie ai progetti FFC 21/2015 e FFC 18/2017, sul riposizionamento del gallio in fibrosi cistica. In questo lavoro (2) i ricercatori riportano i risultati ottenuti analizzando l’attività antibatterica dei composti di prima, seconda e terza generazione contenenti gallio (rispettivamente il sale di gallio, GaN, somministrabile solo per via parenterale, il gallio maltolato, GaM, somministrabile oralmente e la protoporfirina nove, GaPPIX) su patogeni ESKAPE in mezzi di coltura caratterizzati da diverso contenuto di ferro, e arricchendo il mezzo di coltura con siero umano per mimare meglio le condizioni fisiologiche in cui il composto dovrebbe agire. Questo disegno sperimentale è stato ideato per testare l’effettiva efficacia del gallio, a seconda della presenza di ferro disponibile. È stato possibile stabilire in quale ambiente il gallio agisce meglio e quale tipo di composto, tra i tre analizzati sia più efficace e perché. I ricercatori FFC hanno così determinato le migliori condizioni per l’attività antibatterica dei composti del gallio, nell’ottica e nella speranza del riposizionamento dei composti a base di questo metallo come antibatterici in fibrosi cistica.

Riconoscimento. Finanziamenti dei progetti FFC 21/2015 e FFC 18/2017 grazie al supporto di Delegazione FFC del Lago di Garda con i Gruppi di Sostegno di Chivasso, di Arezzo e dell’Isola Bergamasca e Delegazione FFC di Torino.

ESKAPE bacteria are a major cause of multidrug-resistant infections, and new drugs are urgently needed to combat these pathogens. Given the importance of iron in bacterial physiology and pathogenicity, iron uptake and metabolism have become attractive targets for the development of new antibacterial drugs. In this scenario, the FDA-approved iron mimetic metal Gallium [Ga(III)] has been successfully repurposed as an antimicrobial drug. Ga(III) disrupts ferric iron-dependent metabolic pathways, thereby inhibiting microbial growth. Paolo Visca (University of Roma Tre) and coworkers, supported by FFC#21/2015 and FFC #18/2017, have recently published an article (2) that provides the first comparative assessment of the antibacterial activity of GaN, GaM, and Ga(III)-protoporphyrin IX (GaPPIX), belonging to the first-, second- and third-generation of Ga(III) formulations, respectively, on ESKAPE species, including reference strains and multidrug-resistant (MDR) clinical isolates. Interestingly, GaN and GaM showed only a bacteriostatic effect, whereas GaPPIX exerted a bactericidal activity on susceptible strains. Altogether, these findings raise hope for the future development of Ga(III)-based compounds in the treatment of infections caused by multidrug-resistant ESKAPE pathogens.

1) Christopher H. Goss, Yukihiro Kaneko, Lisa Khuu,et Al. Gallium disrupts bacterial iron metabolism and has therapeutic effects in mice and humans with lung infections. Science Translational Medicine 26 Sep 2018:Vol. 10, Issue 460, eaat7520 DOI: 10.1126/scitranslmed.aat7520
2) Sarah Hijazi, Daniela Visaggio, Mattia Pirolo, Emanuela Frangipani, Lawrence Bernstein, and Paolo Visca. Antimicrobial Activity of Gallium Compounds on ESKAPE Pathogens. Front Cell Infect Microbiol. 2018; 8: 316. Published online 2018 Sep 10. doi: [10.3389/fcimb.2018.00316]