Questo studio collaborativo (1) tra il gruppo di ricerca di Becq (Poitiers) e quello di DeJonge (Rotterdam) ha aperto una nuova possibilità di correggere la proteina CFTR alterata in causa della mutazione DF508 (DF508-CFTR), interferendo con i meccanismi che impediscono a questa proteina di raggiungere la membrana apicale delle cellule epiteliali, la sede elettiva per la sua funzione di trasporto del cloro. E’ noto che la DF508-CFTR viene riconosciuta come inadeguata dal sistema di controllo di cui è dotata la cellula all’interno del cosiddetto “reticolo endoplasmico” , ivi trattenuta e poi degradata e rimossa. E tuttavia si sa anche che la proteina CFTR mutata per DF507 conserva una sua seppur ridotta funzionalità qualora sia trasportata nella sede apicale. Parecchi studi si stanno orientando oggi ad individuare farmaci “correttori” che consentano di recuperare almeno in parte la CFTR mutata. Lo studio franco-olandese ha sposato l’ipotesi che, inibendo un enzima particolare, l’ “alfa-glicosidasi”, sia possibile bypassare il sistema di controllo del reticolo endoplasmico e consentire il trasporto alla membrana apicale di sufficiente quantità di DF508-CFTR. L’inibitore prescelto è stato il “miglustat”, sostanza che ha già dignità di farmaco per il trattamento della malattia di Gaucher, una delle malattie genetiche cosiddette “da accumulo” (le cellule si intasano di sostanze non utilizzate), che riconoscono forse una base molecolare (difetto di maturazione e quindi rimozione precoce della proteina codificata dal gene mutato in causa) analoga a quella della fibrosi cistica per quanto riguarda la proteina mutata DF508-CFTR.
Gli esperimenti sono stati condotti su cellule epiteliali umane, ricavate da vie aeree, da ghiandole tracheali e da dotti pancreatici, ma anche su cellule epiteliali intestinali di topi con fibrosi cistica. Tali esperimenti hanno dimostrato un recupero di CFTR in topi CF di circa il 12% ed un recupero di circa il 55% di secrezione di cloro rispetto al normale, livelli di correzione questi che sono considerati di “significativo impatto clinico”.
Secondo gli sperimentatori il “miglustat” impedirebbe l’interazione tra DF508-CFTR e calnexina, una sostanza implicata nel sistema di controllo di cui si è detto, perché il farmaco inibisce la perdita di glucosio (deglucosilazione) da parte della proteina CFTR nascente, estromettendo così la calnexina dalla funzione di riconoscimento della proteina sbagliata (la calnexina si lega alla componente glucidica della proteina) e quindi di successiva sua demolizione. Il vantaggio di questa molecola, potenzialmente terapeutica per gran parte dei pazienti con fibrosi cistica (quelli con mutazione DF508), è che essa è già approvata sia in USA che in Europa per il trattamento della malattia di Gaucher tipo I ed in futuro forse per altre malattie analoghe, ed è sicuramente ben tollerata.
Norez C, et Al. Rescue of functional delF508-CFTR channels in cystic fibrosis epithelial cells by the alpha-glucosidase inhibitor miglustat. FEBS Letters 2006;580:2081-2086
