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16 Settembre 2020

Storia della fibrosi cistica: come e quando si è diffusa la mutazione più frequente F508del?

G. Borgo

A partire dall’età del bronzo (4500 a.C.) una popolazione migrante che sa lavorare i metalli e la ceramica diffonde la mutazione F508del in Europa.

Si è celebrata pochi giorni fa la giornata mondiale della fibrosi cistica, malattia di cui si è cominciato a parlare negli anni ’50, con un crescendo di interesse scientifico e sanitario da allora fino ai nostri giorni, nell’arco di circa 70 anni. Ma la malattia esisteva anche prima, non è iniziata quando i medici, attraverso i primi lavori scientifici, l’hanno inquadrata nel suo insieme di sintomi respiratori e intestinali. All’origine di tutto, chi è stato il primo soggetto ad avere una mutazione del gene CFTR e la prima popolazione a diffonderla? Come e dove possiamo trovarne le tracce?

Oggi ci sono particolari tecniche che permettono di stabilire da quando è presente in una popolazione un certo gene e se nel corso del tempo è stato soggetto a mutazioni. Sono tecniche che combinano la genetica molecolare (lo studio fine dei geni, la sequenza del DNA che li compone, la loro funzione e così via) con potenti programmi informatici di statistica. Si studiano alcuni marcatori del gene (microsatelliti), che sono soggetti a molteplici combinazioni ogni volta che sono trasmessi di padre in figlio; la loro variabilità può dare una misura del numero di generazioni coinvolte e dal numero di generazioni si può risalire al periodo storico a cui attribuire l’origine dell’evento genetico.
Un gruppo di autorevoli genetisti di svariate nazionalità (americani ed europei), con questo lavoro (1), ha puntato la sua attenzione sulla più diffusa mutazione del gene CFTR, F508del.

Ha studiato con le tecniche di cui sopra 190 soggetti con FC e mutazione F508del e le loro famiglie, che avevano sia origini che residenza attuale in vari paesi europei: Francia, Irlanda, Ucraina, Germania, Grecia e altri. In questo modo è risalita ai periodi storici in cui la mutazione F508del sarebbe comparsa in Europa: in un periodo che va dal 4725 al 4600 a.C., i primi paesi interessati sembrano essere gli attuali Francia, Irlanda e Danimarca. In epoca successiva, intorno al 3575-3200 a.C., seguono i paesi del centro Europa: Austria e Cecoslovacchia. Da ultimi, fra il 1300-1175 a.C., F508del si diffonde in Grecia e in Albania. Ecco allora che il gradiente storico di diffusione corrisponderebbe anche al gradiente di maggior frequenza della mutazione F508del nelle popolazioni europee, che sappiamo molto maggiore nei paesi del Nord Europa rispetto a quelli del Sud.

Studiando le civiltà preistoriche, i genetisti hanno ipotizzato che la diffusione della F508del sia dovuta a una popolazione molto mobile, che segue grandi rotte di migrazione lungo le coste dell’Atlantico e si sposta in Europa da Ovest verso il Nord, poi verso il Centro e l’Est. È una popolazione caratterizzata dalla Bell beaker culture, cioè dalla capacità di fabbricare un tipico vaso a campana ritrovato nei villaggi preistorici; erano abili artigiani capaci di manufatti di ceramica, esperti nella ricerca e nel lavoro di metalli preziosi, utilizzati nell’ultimo periodo per fabbricare armi. Questa popolazione in epoche storiche successive sembra perdere le sue caratteristiche identitarie, probabilmente si mescola con le popolazioni preesistenti e se ne perdono le tracce: intanto la mutazione F508del si è diffusa.

Questa nuova teoria vorrebbe rispondere alla domanda su come e dove F508del si è diffusa, non pone ipotesi sul perché. Quindi, in pratica, non si sa ancora se la particolare frequenza di F508del e quindi dei portatori di fibrosi cistica corrisponda a un vantaggio genetico. Il vantaggio genetico è stato dimostrato per i portatori di talassemia: non si ammalano di malaria e questo li ha resi molto frequenti su tutte le coste del Mediterraneo, in cui la malaria era pericolosa malattia endemica.

In passato, alcuni studi hanno ipotizzato che il portatore di fibrosi cistica fosse avvantaggiato durante le grandi epidemie di colera (il malfunzionamento di CFTR a livello intestinale con mancato trasporto di elettroliti e acqua lo avrebbe protetto dalla mortale diarrea che accompagna questa infezione); o che fosse più adatto al passaggio da una civiltà nomade a quella stanziale con allevamento di animali da latte: avrebbe sofferto meno della diarrea da intolleranza al lattosio, lo zucchero del latte (2). Finora nessuna ipotesi è sufficientemente accreditata, ma le ricerche continuano.

1) Farrel P, Ferec C, Macek M et all “Estimating the age of p.(Phe508del) with family studies of geographically distinct European populations and the early spread of cystic fibrosis” .Eur J Hum Genet. 2018 Dec;26(12):1832-1839
2) Nuova ipotesi per spiegare l’elevato numero di portatori di mutazioni CFTR nelle popolazioni di pelle bianca: il gene dell’enzima lattasi, 17/05/2007