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21 Maggio 2021

Uso di Kaftrio in donne con fibrosi cistica durante la gravidanza e l’allattamento: prime esperienze

Dott. Federica Lavarini, Area Comunicazione Scientifica FFC

L’uso dei nuovi farmaci modulatori sta cambiando le prospettive legate alle scelte riproduttive delle donne affette da fibrosi cistica. I miglioramenti che il farmaco induce a livello clinico hanno un riflesso positivo anche sulla fertilità femminile. Questo può portare alla decisione di avere dei bambini, e anche a gravidanze non programmate.

Attualmente, non esistono dati nella letteratura scientifica che analizzino le conseguenze dell’uso della combinazione elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor (Kaftrio in Europa, Trikafta negli USA) nelle donne in gravidanza e nei neonati. Per i farmaci modulatori messi in commercio prima di Kaftrio gli studi, sempre su piccole casistiche, non hanno riscontrato rischi in fase gestazionale. Tuttavia, vi è ancora un atteggiamento di prudenza perché, sebbene nei modelli animali non siano stati riscontrati effetti teratogeni, è stata dimostrata la presenza di questi farmaci nella placenta e nel latte materno. A marzo 2021 è uscito su Journal of Cystic Fibrosis un nuovo studio (1), sempre su un modesto numero di donne, coordinato dalla Cystic Fibrosis Foundation sugli effetti di Kaftrio in gravidanza. I risultati dello studio sembrano fornire qualche iniziale rassicurazione: suggeriscono che il rischio di aborto spontaneo tra le donne che usano Kaftrio non è superiore a quello delle donne della popolazione generale negli Stati Uniti. Inoltre, che alcune complicanze verificatesi a livello fetale non sono apparse chiaramente correlate all’assunzione del farmaco.

Per saperne di più

Lo studio ha monitorato retrospettivamente 46 pazienti che hanno iniziato l’assunzione di Kaftrio in un periodo di tempo compreso tra i tre mesi dall’inizio della gravidanza e immediatamente dopo il parto.

Delle 46 donne coinvolte, sei hanno scelto di interrompere Kaftrio in corso di gestazione per il timore di possibili danni al feto. L’età media delle pazienti di questo studio è 28 anni, il 56,6% è omozigote F508del, il valore di FEV1 è 75% (min 29% e max 122%), l’indice di massa corporea regolare (BMI 21,6. min 16.0, max 31.6 kg/m2), 14 sono affette da diabete correlato alla malattia da prima della gravidanza. È un gruppo di donne che mediamente sembra in discrete condizioni di salute, in realtà mette insieme casi molto severi e casi in condizioni ottimali. Mancano nel lavoro maggiori dettagli.

Il quadro clinico delle donne in gravidanza

Alla data di pubblicazione dello studio sono nati 29 bambini e 7 gravidanze erano in corso senza complicazioni, quattro donne hanno avuto un aborto spontaneo nel corso del primo trimestre. Di questi, tre non sono stati correlati all’assunzione di Trikafta, del quarto l’attribuzione al farmaco non è certa. In 21 donne sono state rilevate complicazioni non attribuibili all’assunzione di Trikafta, a eccezione della colecistite di una paziente alla sesta settimana che ha richiesto un intervento chirurgico. A gravidanza avviata, nelle pazienti si sono registrati, rispettivamente, due casi di diabete gestazionale e preeclampsia. Due sono stati i parti pretermine e quattro i tagli cesarei eseguiti.

Le esacerbazioni polmonari hanno interessato 5 donne durante la gravidanza, anche se in trattamento con Kaftrio: cinque i ricoveri ospedalieri, quattro i trattamenti antibiotici per via endovenosa a domicilio e tredici le pazienti a cui è stata prescritta la terapia orale. Una paziente, che ha interrotto Kaftrio durante la gestazione, ha sperimentato un grave deterioramento, generale e della FEV1, con esacerbazione polmonare ed emottisi. Colpisce il numero di esacerbazioni nonostante Kaftrio, ma non si può commentare, perché non si sa in quali donne si siano verificate (quelle che avevano in partenza condizioni più severe?).

Il quadro clinico dei nascituri

Lo studio afferma che, in media, l’esposizione a Trikafta non sembra aver avuto conseguenze negative sulla salute dei nascituri, anche se sono state cinque le nascite premature (a meno di 37 settimane) di cui una, purtroppo, ha visto la morte del bambino (nella gravidanza di una donna con grave infezione polmonare da Mycobacterium abscessus e quadro generale di preeclampsia). Secondo gli autori il tasso di prematurità è simile a quello presente mediamente nelle gravidanze delle donne con FC. Per quanto riguarda le complicanze, registrate in tre bambini, (malformazione congenita dell’aorta e delle orecchie, cisti del plesso coroideo, ureterocele), la genesi è rimasta incerta, perché in gioco come possibile causa vi era anche la presenza di un diabete gestazionale in due casi su tre.

Nei 26 bambini allattati al seno non sono state registrate complicazioni. Non sono stati registrati episodi di cataratta nei bambini, evento frequente nei trial clinici in cui il farmaco è stato sperimentato in età infantile. Tuttavia, l’osservazione era incompleta e solo a breve termine.

Lo studio non permette di trarre conclusioni solide

Dai dati descritti si può dedurre che la gravidanza in donne con fibrosi cistica è un evento da considerare sempre attentamente e vanno valutati con cura i rischi sia per la mamma sia per il nascituro.

Questo studio non è in grado di affermare una correlazione tra l’impiego di Kaftrio a e complicanze fetali, sono necessari studi su numeri più ampi e tempi più estesi per avere certezze. Lo stesso per quanto riguarda i rischi per la salute della madre indotti da un’eventuale sospensione del farmaco durante la gravidanza. Va considerato che lo studio si è svolto solo sul territorio americano, dove il farmaco finora è autorizzato, e, soprattutto, che è stato eseguito retrospettivamente. Gli studi retrospettivi sono quelli che vengono realizzati a posteriori e analizzano eventi accaduti nel passato, attraverso l’esame di documenti, informazioni e dati raccolti in maniera disomogenea e non finalizzata ad un obiettivo. Questo metodo limita fortemente la solidità dei risultati che forniscono. Proprio per questo è di rilievo la notizia che per la prima volta nel corso del 2021, la Cystic Fibrosis Foundation avvierà uno studio prospettico, multicentrico, osservazionaleMAYFLOWERS, acronimo per The Maternal and Fetal Outcomes in the Era of Modulators per conoscere gli effetti dei farmaci modulatori nelle donne in gravidanza e a due anni dal parto.

1) Maternal and fetal outcomes following elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor use during pregnancy and lactation. Taylor-Cousar JL, Jain R. J Cyst Fibros. 2021 Mar 21