I modulatori di CFTR, come Kaftrio (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor), hanno migliorato in modo significativo il recupero della proteina CFTR con mutazione F508del nelle persone con fibrosi cistica. Tuttavia, la proteina ripristinata non è ancora completamente stabile e funzionale: è perciò necessario individuare strategie che potenzino ulteriormente l’efficacia del farmaco.
Studi precedenti (FFC#2/2018 e FFC#2/2020) hanno evidenziato il ruolo di due lipidi, il ganglioside GM1 e il colesterolo, la cui somministrazione esterna sembra migliorare la stabilità di CFTR. Inoltre, GM1 influisce sul sistema immunitario, riducendo la produzione di molecole pro-infiammatorie. Infine, la stabilità di CFTR è fortemente influenzata dall’infezione da Pseudomonas aeruginosa (Pa).
Questo studio mirava a valutare se GM1 e colesterolo migliorano l’efficacia di Kaftrio nel ripristinare CFTR mutata anche in presenza di infezione da Pa e a indagare l’effetto di GM1 nell’interazione ospite-patogeno in modelli di FC in vitro e in vivo.
Si è visto che la mutazione F508del altera l’equilibrio dei lipidi cellulari, modificando i livelli di GM1 e colesterolo. Sebbene Kaftrio favorisca la corretta maturazione della proteina, non riesce da solo a ristabilire completamente questo equilibrio.
L’aggiunta di GM1 e colesterolo dall’esterno ha migliorato la stabilità e l’attività di CFTR trattata con Kaftrio, anche in alcune mutazioni rare. In particolare, GM1 sembra favorire la permanenza della proteina sulla superficie cellulare, aumentando l’efficacia del modulatore.
Lo studio ha inoltre evidenziato che GM1 migliora la capacità delle cellule di eliminare Pseudomonas aeruginosa, anche indipendentemente dall’azione dei modulatori di CFTR. In modelli animali, la somministrazione di GM1 ha facilitato l’eliminazione del batterio e ridotto l’infiammazione polmonare.
Nel complesso, i risultati indicano che l’ambiente lipidico della membrana cellulare è fondamentale sia per la stabilità della CFTR sia per la risposta immunitaria. L’associazione di lipidi come GM1 e colesterolo ai modulatori di CFTR potrebbe quindi rappresentare una strategia promettente per migliorare l’efficacia delle terapie e la difesa dalle infezioni nelle persone con fibrosi cistica.