Lo sviluppo di agenti antibatterici nuovi, sicuri ed efficaci è un obiettivo chiave nella scoperta di farmaci utili per tutte le persone con fibrosi cistica (FC). Le infezioni batteriche responsabili della malattia polmonare progressiva e cronica sono difficili da trattare con la terapia antibiotica disponibile. L’identificazione di nuovi agenti, chimicamente diversi dai farmaci convenzionali rappresenta un’esigenza costante.
Lo studio è stato volto alla sintesi e alla valutazione dell’efficacia terapeutica di una piccola libreria di L-imminozuccheri, composti appartenenti alla più promettente classe di glicomimetici, cioè molecole il cui scheletro somiglia a quello dei carboidrati naturali e grazie al quale riescono ad avere un’interazione efficace con numerosi bersagli terapeutici (recettori, enzimi, proteine ecc.).
In studi precedenti (FFC#22/2015, FFC#23/2018 e FFC#20/2019), L-Miglustat, un imminozucchero non naturale enantiomero del farmaco D-Miglustat, in valutazione come agente antinfiammatorio in modelli di topo con infezione cronica da Pseudomonas aeruginosa, ha mostrato una inaspettata attività antibatterica. Durante questo progetto sono stati quindi preparati una serie di analoghi di L-Miglustat, per esplorarne mediante studi in vitro e in vivo, il loro potenziale come agenti antibatterici e antibiofilm. È stato condotto un ampio screening su batteri Gram (+) e (-), su alcune specie di Candida e su Micobatteri Non Tubercolari. Dai risultati ottenuti in vitro è stato possibile selezionare due molecole ad attività antimicrobica che, in modelli di topo con infezione polmonare acuta e cronica da P. aeruginosa (grazie alla collaborazione con il servizio CFaCore di FFC Ricerca), hanno confermato la loro significativa attività antibatterica. La struttura chimica innovativa di questi composti e i bersagli molecolari diversi rispetto a quelli degli antibiotici convenzionali potrebbero rappresentare un’arma in più nella lotta alla resistenza agli antibiotici. Il completamento della valutazione preclinica per stabilire il reale potenziale antibatterico di questi composti potrà aprire la strada a nuove prospettive terapeutiche nella malattia polmonare da FC.

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Abstract presentati a congressi scientifici

• Exploring the Therapeutic Potential of L-deoxyiminosugars in Rare Diseases, XXVII Congresso Nazionale della Società Chimica Italiana. Webinar 14-23 September 2021
• Exploring the Therapeutic Potential of Iminosugars as Antibacterial and Antibiofilm Agents in the Treatment of Cystic Fibrosis Lung Disease Infections, 45th European Cystic Fibrosis Conference Rotterdam. 8-11 June 2022.

Pubblicazione

• Esposito, Anna et al. Toward the Identification of Novel Antimicrobial Agents: One-Pot Synthesis of Lipophilic Conjugates of N-Alkyl d- and l-Iminosugars, Marine drugs vol. 18,11 572. 19 Nov. 2020