Buongiorno,
ho un po’ di confusione sulla mutazione N1303K. Mi sembra di capire che tale mutazione si collochi fra le mutazioni che alterano profondamente la maturazione di CFTR e impediscono l’arrivo di una quota minima in membrana, quindi non suggerisce nessuna prospettiva di trattamento con Ivacaftor.
Come mai nell’ultimo notiziario FFC c’è un articolo che dice “Si sta aprendo la possibilità che altre mutazioni, anche di classe diversa, possano essere suscettibili dell’effetto di questo potenziatore, specialmente quelle con funzione CFTR residua, che sono molte. Ma anche, ad esempio, la mutazione N1303K (frequenza di circa il 6% in Italia), che sembrerebbe indurre, tra l’altro, un difetto di gating, sarebbe suscettibile in vitro all’azione di Kalydeco”. Ringraziando, cordiali Saluti.
In una ricerca che abbiamo già commentato su questo sito (1), l’effetto di Kalydeco era stato saggiato su vari tipi di mutazioni missenso, fra cui anche N1303K. In quel modello sperimentale (speciali cellule di tiroide di ratto=FRT) l’effetto era risultato molto modesto, perché la quantità di proteina CFTR-N1303K mutata capace di arrivare sulla membrana cellulare si era dimostrata minima; quindi minimo era il beneficio apportato da Kalydeco, dato che questo farmaco agisce solo sulla proteina in membrana e sui difetti di stabilità e tempo di apertura del canale CFTR manifestati a quel livello. L’informazione che una certa quota di CFTR-N1303K mutata arriva in membrana e lì mostra un difetto di gating suscettibile al Kalydeco, è stata data all’ultimo congresso Nord Americano sulla fibrosi cistica; più di una ricerca oggetto di comunicazione o poster al congresso si è occupata di mutazioni missenso (oltre a N1303K, G85E, A455E e varie altre), indagando i meccanismi intracellulari che impediscono la maturazione di CFTR in presenza di queste mutazioni; spesso il modello cellulare usato era diverso da quello della ricerca iniziale (erano per lo più cellule bronchiali di malati FC) ed è possibile quindi che i dati raccolti siano diversi. Non abbiamo ancora trovato conferme attraverso pubblicazioni per esteso, ma tutto questo dice che intorno a N1303K c’è molta attenzione, le conoscenze sono in evoluzione, e appena ci fossero dati più certi lo comunicheremo. A tal proposito è può essere utile leggere anche la risposta citata sotto (2).
1) In laboratorio Ivacafor è efficace nei confronti di mutazioni “missenso” che consentono un residuo di funzione CFTR, 15/09/2013
2) La mutazione CFTR N1303K non è dimenticata dalla ricerca ma presenta ancora difficoltà di approccio per possibili terapie, 17/09/2015
