Buongiorno, navigando su internet ho trovato questa notizia riguardante nuovi farmaci per FC (dailyhealthindustry.it/vertex-bene-la-combo-kalydecotezacaftor-fibrosi-cistica-si-testa-la-tripla-terapia-ID5417.html). Da vecchietto di 37 anni malato di FC con mutazione DF508 e 1717-8G>A posso sperare in qualche farmaco in arrivo? Grazie della immensa disponibilità.
La mutazione 1717-8G->A è una mutazione piuttosto rara che altera lo splicing: è stata inserita in un trial clinico (NCT01685801), avviato nel 2012, che si proponeva di saggiare l’efficacia di Kalydeco in pazienti con mutazioni CFTR associate a funzione residua e con mutazioni con difetto di splicing e alterazione di RNA messaggero. L’elenco delle mutazioni incluse nello studio era: R117H, E56K, P67L, D110E, D110H, R117C, R347H, R352Q, A455E, D579G, S945L, L206W, R1070W, F1074L, D1152H, S1235R, D1270N, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1898+1G->A, 1717-1G->A, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 621+3A->G, 621+1G->T.
In realtà uno studio funzionale che chiarisse che 1717-8G->A, oltre che essere una mutazione con meccanismo di splicing, è anche mutazione che consente un residuo di funzionamento di CFTR (forse attraverso un meccanismo detto splicing alternativo), non è mai stato pubblicato. E se si va a vedere nell’archivio CFTR2, le caratteristiche cliniche a cui è associata 1717-8G->A non sono proprio quelle di mutazione con funzione residua. Sono descritti 25 pazienti che hanno in media 21 anni, hanno tutti test del sudore elevato e solo in 5 casi su 25 hanno sufficienza pancreatica (segno di un qualche funzionamento residuo di CFTR). Quindi non sappiamo bene per quali ragionamenti 1717-8G->A fosse stata messa nel gruppo delle mutazioni con funzione residua in occasione di quel trial, forse semplicemente su base clinica (es: buone condizioni generale, pancreas sufficiente).
Purtroppo le conclusioni di quel lontano studio, riportate nel sito clinicaltrials.gov, sono state che, dato il modesto numero di partecipanti e alcuni problemi tecnici emersi, i risultati alla fine sono stati poco affidabili o poco interpretabili.
Nel trial più recente riferito da Vertex (a questo si riferisce il link indicato nella domanda), basato sul nuovo correttore WX-601 (Tezacaftor) combinato con Kalydeco, l’obiettivo era proprio quello di indagare la risposta alla combinazione dei due farmaci in pazienti con genotipo composto da F508del e una seconda mutazione con funzione residua compresa fra le seguenti: 2789+5G->A, D110E, R352Q, 3849+10kbC->T, D110H, A455E, 3272-26A->G, R117C, D579G, R1070W, 711+3A->G, E193K, S945L, F1074L, E56K, L206W, S977F, D1152H, P67L, F1052V, D1270N, R74W, R347H, K1060T, E138X. Non c’è la mutazione 1717-8G->A; notizie più dettagliate sul trial si possono trovare su questo sito in Novità dalle industrie farmaceutiche Vertex e PTC Therapeutics.
Non sappiamo dire perché non sia stata inserita 1717-8G->A e se in futuro sia prevedibile il tentativo di trattarla con un potenziatore: probabilmente sì, ma solo se i ricercatori avessero la prova che è mutazione che consente la sintesi di una quota normale di CFTR (attraverso un meccanismo di splicing alternativo), potenziabile con un potenziatore tipo Kalydeco.
