Salve, nella recente domanda da me posta circa i correttori Vertex e l’azitromicina, nel rispondere avete fatto un accenno a nuovi correttori (non Vertex) in itinere, vi riporto qui parte della vostra risposta: “Certamente il VX-661 è un correttore di CFTR-DF508, come lo è il VX-809: questo è quanto informano gli studi in vitro. Tuttavia, in vivo, nel malato FC vi possono essere differenze tra i due farmaci nell’entità di recupero della proteina CFTR mutata e pertanto è importante sapere quale dei due sarà alla fine preferibile, associato o meno ad un potenziatore tipo VX-770. Del resto altri correttori stanno bollendo in pentola, di fonte alternativa a quella di Vertex.” Vorrei appunto sapere a quali correttori con esattezza facevate riferimento, in che fase di sperimentazione sono, in sostanza avere tutte le informazioni del caso. Grazie.
Il documento citato nella domanda si riferisce alla domanda-risposta del 06.05.11: Perché sperimentare nuovi correttori di CFTR? L’azitromicina può avere un ruolo nel correggere il difetto di base?
Scorrendo la letteratura scientifica in materia di correttori della proteina CFTR difettosa, sono parecchi gli studi che riportano risultati in vitro, e talora anche in vivo su modelli animali, ottenuti con molecole che dimostrano capacità di recuperare e condurre alla membrana apicale (funzione di “correzione”) la proteina CFTR-DF508 intrappolata nel reticolo endoplasmico della cellula e candidata alla distruzione. Queste molecole sperimentali portano il nome di “chaperni farmacologici”. Citiamo tra le molecole più recentemente studiate: la RDR1, presentata come candidata molto promettente per lo sviluppo di un farmaco per FC (1); di notevole interesse alcune molecole della famiglia degli aminoariltiazoli, con duplice funzione di correttori e potenziatori, studiate in Italia dal gruppo del Gaslini di Genova con finanziamenti della Fondazione Ricerca FC (2); molecole con caratteristiche simili sono state identificate da un gruppo israeliano (3); un gruppo canadese ha studiato il meccanismo d’azione di un nuovo correttore, il VRT-325 (4); da segnalare un pirazoliltiazolo con promettenti capacità correttrici (5); un’altra piccola molecola, dynasore, si è mostrata di significativa capacità nel salvare la CFTR mutata (6); anche alcuni analoghi del sildenafil (viagra), si sono presentati come candidati correttori (7).
Queste molecole ed altre apparse sulla scena della ricerca non sono ancora approdate alla sperimentazione sull’uomo, ma gli studi di base e preclinici ad esse connesse si sono rivelati molto utili per preparare la strada a nuovi farmaci attivi sul difetto di base FC: in particolare ci sembrano molto interessanti le molecole che stanno dimostrando un’attività duplice di correttori e potenziatori di CFTR mutata.
1. Sampson HM, et al. Identification of a NBD1-binding pharmacological chaperone that corrects the trafficking defect of F508del-CFTR. Chem. Biol. 2011;18:231-42
2. Pedemonte N, et al. Dual activity of aminoarylthiazoles on the trafficking and gating defects of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator chloride canne caused by cystic fibrosis mutations. J Biol Chem. 2011;286:15215-26
3. Kalid O, et al. Small molecole correctors of F508del-CFTR discovered by structure-based virtual screening. J Comput Aided Mol Des. 2910;24:971-91
4. Kim Chiaw P, et al. A chimical corrector modifies the canne function of F508del-CFTR. Mol Pharmacol. 2010;78:411-8
5. Ye L, et al. Pyrazolylthiazole as DeltaF508-cystic fibrosis transmembrane conductance regulator correctors with improbe hydrphylic compared to bithiazoles. J Med Chem.2010;53:3772-81
6. Young A, et al. Dynasore inhibits removal of wild-type and DeltaF508 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) from the plasma membrane. Biochem J. 2009; 421:377-85
7. Robert R, et al. Structural analog of sildenafil identified as novel corrector of the F508del-CFTR trafficking defect. Mol Pharmacol. 2008;73:478-89
