Ho letto la risposta alla domanda di Gabriella del 23/10/2006 : “Glutatione: ha senso uno studio di efficacia terapeutica per somministrazione orale?”
Mi sono risultati più chiari alcuni concetti, ma andando a leggere l’ipotesi di Valerie Hudson sul ruolo del glutatione ridotto in FC mi sono sorti alcuni dubbi.
Nell’ipotesi di V. Hudson il GSH rimane all’interno delle cellule epiteliali per colpa della mutazione della CFTR. Le capacità antiossidanti del GSH servirebbero anche nello spazio intracellulare, dove non può arrivare. Da qui l’idea di somministrare glutatione dall’esterno, per via aerosolica ed orale.
La somministrazione di NAC a tale scopo sarebbe inutile, in quanto l’eventuale maggiore quota di GSH prodotta nelle cellule epiteliali rimarrebbe ivi confinata. Il NAC sarebbe invece utilissimo per cellule che usano canali diversi dal CFTR per scambiare GSH con l’esterno, come le cellule del sistema immunitario.
So bene che non esistono studi clinici estesi, ma alla prova dei fatti esiste un certo numero di fibrocistici che usa la terapia suggerita da Hudson e Bishop (se non erro, 4 somministrazioni giornaliere di GSH, di cui almeno una per aerosol, ed una somministrazione giornaliera di NAC), ricavandone notevole beneficio. Si legge spesso di un beneficio anche a livello di apparato digerente, con dimezzamento della quantità di enzimi necessari per pasto.
Mi rendo conto che si tratta di prove aneddotiche e non di evidenze scientifiche, ma il GSH orale sembra dare dei benefici sia a livello digestivo che polmonare, anche se non nel 100% dei casi.
Il GSH per via aerosolica naturalmente avrebbe un impatto ancora maggiore sul tessuto polmonare e si possono leggere ripercussioni positive sui parametri polmonari che non sono di lieve entità.
La domanda è: com’è possibile osservare una casistica che depone a favore dell’uso del GSH (sia orale che inalato), e poi leggere ricerche scientifiche che evidenziando l’impossibilità di assimilare quantità interessanti di GSH orale, sembrerebbero testimoniare l’esatto opposto ?
A tal proposito mi viene in mente una coppia di ricerche di cui parlate nella sezione relativa ai progressi di ricerca: “Bicarbonato associato ad enzimi pancreatici per ridurre la perdita intestinale di grassi in FC”. Due ricerche, simili, ma progettate in maniera diversa, hanno dato risultati diametralmente opposti. Se nessuno avesse pensato di riproporre una ricerca sul bicarbonato associato agli enzimi pancreatici, perchè persuaso dai risultati della prima ricerca dell’infondatezza di tale idea, avremmo una piccola arma in meno contro la FC.
Cordiali Saluti
Pubblichiamo al momento il commento del Dr Pompella alle interessanti osservazioni sul glutatione terapeutico trasmesseci dal nostro interlocutore. Suggeriamo di consultare sull’argomento anche altre informazioni su questo sito: in “Progressi di ricerca” 16.03.06 La N-acetilcisteina, farmaco precursore del glutatione; in “Domande e Risposte” 11.09.06 Glutatione e fibrosi cistica, 15.09.06 Glutatione e medicinali orfani, 23.10.06 Glutatione: ha senso uno studio di efficacia….
Le osservazioni proposte dal gentile lettore (con riferimento alla domanda del 23.10.06 Glutatione: ha senso uno studio di efficacia… ndr) sono senz’altro giustificate in linea generale, ma un’analisi più completa del ruolo del glutatione (GSH) nei meccanismi patogenetici della fibrosi cistica deve tener conto di altri fattori cruciali. A volte i meccanismi biochimici possono avere notevole complessità, ed apparire quasi paradossali; ma le discrepanze, appunto, sono spesso solo apparenti. Innanzitutto, i livelli intracellulari di GSH – in tutte le cellule, comprese quelle respiratorie – sono assai più elevati (millimolari) di quelli misurabili nei fluidi esterni (micromolari), per cui è erroneo parlare di “scambi” di GSH attraverso le membrane plasmatiche: il gradiente di concentrazione consente soltanto flussi di GSH in uscita. Oltre che attraverso il CFTR, il GSH può fuoriuscire attraverso altre proteine della famiglia ABC, come ad es. le MRP (1). Assorbimento diretto dall’esterno di GSH come tale è stato dimostrato solo in condizioni sperimentali, nell’epitelio intestinale di ratto; resta dubbio il reale contributo di questo meccanismo in condizioni fisiologiche e nell’uomo (2,3).
Una volta uscito, il GSH viene in genere scisso dall’enzima gamma-glutamiltransferasi (GGT), presente sulla stessa membrana plasmatica di molti tipi cellulari, compreso l’epitelio intestinale. Ma nella reazione il potenziale benefico del GSH non viene distrutto: l’azione antiossidante, dovuta sostanzialmente alla presenza di un gruppo sulfidrilico (-SH) reattivo, viene mantenuta anche dai suoi metaboliti, il dipeptide cisteinil-glicina e la cisteina stessa. Questi ultimi possono essere prontamente assorbiti e fungere da substrati per gli enzimi intracellulari che ri-sintetizzano – all’interno del citoplasma – il GSH stesso. La sequenza è ben nota, ed è stata descritta come “riciclo del GSH”, proprio in studi condotti su cellule respiratorie (4). A livello polmonare l’enzima GGT è espresso dagli pneumociti di Tipo II (cellule piatte che rivestono gli alveoli polmonari, ndr), che inoltre lo secernono nel fluido alveolare (5,6); anche in questa sede dunque, il GSH introdotto per via aerosolica è destinato ad essere scisso, originando metaboliti che possono essere rapidamente assorbiti. In altre parole, è perfettamente verosimile che il GSH somministrato vada ad aumentare le difese antiossidanti dell’epitelio, benché lo faccia in maniera indiretta. Va inoltre segnalato che il GSH somministrato può efficacemente ridurre la cistina (cisteina-S-S-cisteina) presente nel fluido alveolare, spezzandola in due cisteine prontamente assorbibili: un ulteriore meccanismo per potenziare il rifornimento dell’epitelio in gruppi -SH da utilizzare per la sintesi dello stesso GSH (7).
Ma l’aspetto forse più interessante della questione è dato dal fatto che, per esercitare la sua azione protettiva, antiossidante e antiinfiammatoria, il GSH non ha bisogno di essere assorbito. Focalizzare l’attenzione solo sull’ambiente cellulare è pertanto fortemente fuorviante. In corso di infiammazione nel fluido alveolare si accumulano neutrofili ed altre cellule, che secernono diverse sostanze ossidanti in grado di danneggiare il tessuto polmonare. Il GSH può “direttamente” reagire con alcune di queste sostanze, rendendole inoffensive, senza l’intervento di cellule o enzimi specifici. La stessa azione diretta può svolgerla la nor-acetilcisteina (NAC), indipendentemente dai suoi rapporti con la sintesi intracellulare di GSH. L’importanza di questi ruoli protettivi “extracellulari” del GSH e di altri tioli è stato ripetutamente messo in evidenza (8; per una dicussione approfondita, v. 9). Si può assumere che l’abbassamento dei livelli di GSH nei fluidi polmonari in corso di FC ed altre patologie sia dovuto proprio al processo infiammatorio, che ne causa un eccessivo consumo. A livelli di GSH più bassi della norma, altri antiossidanti (acido ascorbico, vitamina E) vengono anch’essi consumati in sua vece; la somministrazione di GSH per aerosol può avere dunque effetti benefici anche sui livelli di queste altre difese. Le cellule infiammatorie stesse, i neutrofili innanzitutto, consumano il loro GSH durante l’azione battericida: una somministrazione esogena può dunque – sempre con l’ntervento di GGT e dei meccanismi sopra delineati – concorrere a mantenere più efficace la stessa reazione antiinfettiva (10).
Concludendo, i dati oggi a disposizione sul potenziale impiego terapeutico del GSH vanno interpretati con cautela, ma al tempo stesso con fiducia, tenendo presente il ruolo più ampio che questa molecola – e soprattutto i suoi metaboliti – svolgono nel mantenimento delle difese antiossidanti in tutti i compartimenti dell’organismo.”
1) Ballatori et al. Molecular mechanisms of reduced glutathione transport: role of the MRP/CFTR/ABCC and OATP/SLC21A families of membrane proteins. Toxicol. Appl.Pharmacol. 2005, 204:238.
2) Aw et al. Oral glutathione increases tissue glutathione in vivo. Chem. Biol. Interact. 1991, 80:89.
3) Hagen et al. Stimulation of glutathione absorption in rat small intestine by alpha-adrenergic agonists. FASEB J. 1991, 5:2721.
4) Forman, H. J., Liu, R.-M., and Tian, L. Glutathione cycling in oxidative stress. Lung Biol. Health Dis. 1997, 105:99.
5) Joyce-Brady M., et al. Synthesis and release of amphipathic glutamyl transferase from the pulmonary alveolar type 2 cell. J. Biol. Chem. 1994, 269: 14291.
6) van Klaveren et al. Cellular glutathione turnover in vitro, with emphasis on type II pneumocytes. Eur. Respir. J. 1997, 10:1392.
7) Deneke et al. Mechanisms of use of extracellular glutathione by lung epithelial cells and pulmonary artery endothelial cells. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1995, 12:662.
8) Smith et al. Compartmentation of glutathione: implications for the study of toxicity and disease. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1996, 140:1.
9) Hudson M. Hypothesis paper: Rethinking cystic fibrosis pathology : the critical role of abnormal reduced glutathione (GSH) transport caused by CFTR mutation. Free Rad. Biol. Med. 2001, 30:1440.
10) Bilzer et al. Gutathione metabolism in activated human neutrophils: stimulation of glutathione synthesis and consumption of glutathione by reactive oxygen species. Eur. J. Clin. Invest. 1991, 21:316.
