Sono un paziente di 30 anni, affetto da FC con mutazione F1052V/5T-12TG. Facendo varie ricerche su internet per avere qualche informazione in più sulla mia mutazione, visto che sono positivo al Mycobacterium abscessus, ho trovato questo articolo del 2020 dove mi sembrava capire che la F1052V con funzione residua potesse assumere l’ivacaftor.
Ho contattato l’autore chiedendo spiegazioni e la sua risposta è stata: “Mentre in America è sufficiente testare i farmaci in vitro, su cellule immortalizzate, per verificare l’efficacia di un farmaco, in Europa gli studi in vitro su cellule non sono sufficienti; le cellule immortalizzate non sono riconosciute come valide, si sta provando attraverso l’utilizzo di cellule estratte direttamente dai pazienti per creare dei mini-organi (organoidi) su cui testare la funzionalità del CFTR e la risosta dei farmaci, ma questo tipo di test vengono fatti in pochissimi centri in Europa e non sono ancora riconosciuti ufficialmente come test validi in un iter diagnostico e terapeutico per le mutazioni rare come la F1052V. Al momento in Europa sono necessarie sperimentazioni cliniche direttamente sui pazienti per verificare l’efficacia di un farmaco e dare il via libera alla successiva commercializzazione. È un problema noto a livello della comunità scientifica, si sta lavorando per ampliare le possibilità diagnostiche e terapeutiche per far si che anche i pazienti con mutazioni rare possano accedere ad un modulatore”.
Quando ci sarà una risposta anche per “noi rari”, visto che il farmaco negli USA viene dato? E non credo che le assicurazioni sanitarie USA sono fesse che spendono più di 300000$ annui se un farmaco non funziona…
La domanda introduce la problematica dell’approvazione di farmaci modulatori, in particolare del Kaftrio, in persone con fibrosi cistica che non abbiano almeno una mutazione F508del. Come giustamente ricordato nel testo della domanda, i comportamenti non sono gli stessi da parte delle diverse agenzie regolatorie, le istituzioni che approvano l’uso di un farmaco per una determinata malattia (in questo caso per la fibrosi cistica per soggetti con alcune mutazioni sul gene CFTR ma non altre). Nel caso del Kaftrio in fibrosi cistica, negli Stati Uniti la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato l’uso di questo farmaco non solo in pazienti con almeno una mutazione F508del ma anche in caso di presenza di almeno una tra altre 177 mutazioni del gene CFTR. Al contrario, nella Comunità Europea, l’European Medicines Agency (EMA) allo stato attuale consente l’uso del Kaftrio nel primo ma non nel secondo caso. Questo perché FDA, per un farmaco già sul mercato e con un profilo di sicurezza relativamente ben noto come Kaftrio, ritiene sufficienti le evidenze del recupero di funzione della proteina CFTR ottenute su colture di cellule che esprimono le mutazioni in esame. Per EMA invece è necessaria anche la conferma dell’efficacia con uno studio clinico su pazienti che abbiano le stesse mutazioni. Purtroppo, poiché molte di queste mutazioni sono relativamente rare, è difficile raccogliere numeri di pazienti sufficienti a dare valore statistico a una tale sperimentazione clinica.
Questa situazione potrebbe sbloccarsi se EMA considererà sufficienti i risultati ottenuti su cellule di pazienti, come gli organoidi intestinali o le colture di cellule nasali. In alternativa, potrebbe prendere in considerazione dati che derivino non da sperimentazioni cliniche ma da database come il registro FC americano, che riporta le variazioni di parametri significativi come quelli della spirometria o il numero di infezioni polmonari prima e dopo Kaftrio. Anche il programma compassionevole attualmente attivo in Francia, che prevede l’uso di Kaftrio in pazienti con malattia avanzata che non abbiano almeno una F508del, potrebbe fornire informazioni utili in questo senso.
Nel frattempo FFC Ricerca, insieme a LIFC e SIFC, ha iniziato dei colloqui con AIFA per valutare se possano esistere altre possibilità per ampliare il numero dei pazienti che possano assumere il Kaftrio.
Incidentalmente, la F1052V citata nella domanda non è in assoluto una mutazione rara. Analisi genetiche eseguite su grandi campioni della popolazione generale hanno dimostrato che F1052V è più frequente per esempio della mutazione N1303K. Eppure N1303K è la seconda mutazione più comune in Italia tra i pazienti riportati dal Registro Italiano FC. Questa apparente contraddizione si spiega perché mentre N1303K provoca sempre FC quando associata a un’altra mutazione che causa fibrosi cistica, lo stesso non è vero per F1052V. Quest’ultima è infatti una mutazione dalle conseguenze cliniche variabili (Variant of Variable Clinical Consequences VVCC), che può causare FC, ma più spesso provoca forme minori di malattia e non vera FC. Mutazioni VVCC o addirittura alcune per le quali non si sa se possano causare FC sono incluse tra le 177 accettate da FDA, e la scelta di includerle, secondo alcuni ricercatori (vedi qui e qui per un approfondimento), potrebbe comportare il rischio di trattare persone che non ne avrebbero la reale necessità.
