Io e mio marito vorremmo avere dei figli ed abbiamo già effettuato delle analisi di ricerca genetica per la fibrosi cistica, in quanto la sorella di mio marito era affetta da questa malattia. Dalle analisi è risultato che lui è eterozigote per la mutazione DF508 con presenza di 2185insC nell’esone 13 del gene CFTR; nell’esone 20 è stata rilevata la presenza di polimorfismo 4002A>G in eterozigoti. Io sono risultata eterozigote per 406-6T>C nel gene CFTR. Ci hanno detto di avere la probabiltà di 1:4 di avere un figlio con entrambe le mutazioni ma non sono in grado di stabilire il fenotipo, cioè non sanno se un figlio che ereditasse entrambe le mutazioni possa presentare o meno la malattia. Sapete darmi maggiori informazioni?
Per capire meglio la risposta di questo test genetico bisogna avere chiaro in partenza la differenza fra “mutazione ” e “variante” del gene CFTR. Si definisce mutazione un cambiamento nella sequenza del gene CFTR in grado di dare la malattia FC (ovviamente se combinata con un’altra mutazione nel cromosoma 7 gemello).
Si definisce variante un cambiamento della sequenza del gene CFTR di cui non si conosce l’effetto: potrebbe essere nessun effetto oppure effetto-malattia (in questo secondo caso dovrebbe comunque esserci anche la presenza di un’altra mutazione).
L’indagine genetica dice che il marito è portatore di una mutazione, la DF508 (la più frequente delle mutazioni del gene CFTR). Oltre alla mutazione sono state identificate: 2185insC e 4002A>G, che sono due varianti, di cui non abbiamo trovato notizie e di cui non sappiamo il significato. Non ci è chiaro se siano entrambe sullo stesso cromosoma in cui vi è la mutazione DF508 (chiedere spiegazioni al genetista). Comunque, se il marito (che aveva una sorella affetta da FC) sta bene e non ha problemi di fertilità, non occorrono assolutamente altre indagini per lui: la sua è una condizione di soggetto sano e portatore di DF508.
La moglie è portatrice di 406-6T>C, che, al momento è da considerarsi una variante del gene CFTR di cui non si conosce il significato (innocente o patologica?). Poichè altera lo “splicing” (un meccanismo delicato nel funzionamento del gene) (2), potrebbe comportarsi come una vera e propria mutazione, ma mancano segnalazioni di studi e casi relativi . Il figlio di questa coppia ha effettivamente 1 probabilità su 4 di ereditare sia la mutazione DF508 dal padre che la variante dal significato incerto 406-6T>C della madre.
Poichè non si conosce l’effetto di 406-6T>C non si può prevedere lo stato di salute di un bambino che erediti questi tratti genetici: se 406-6T>C si comporta come mutazione, sarà affetto da FC con genotipo 406-6T>C e DF508. Confermiamo che i sintomi e l’andamento di una tale forma di FC non sono assolutamente prevedibili. Se 406-6T>C non si comporta come mutazione potrebbe essere un bambino sano e semplicemente portatore di DF508 combinata con una variante “innocente” (= priva di effetto-malattia).
1) Castellani C et all “Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice” J Cyst Fibros 2008; 7:179-96
