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Progetto strategico FFC Ricerca 2021-2023. Molecole 3.0 per la fibrosi cistica. Secondo anno 2022/2023
Nuovi modulatori farmacologici per il recupero della proteina CFTR mutata

New generation of pharmacological modulators to rescue mutant CFTR protein

Creazione e test di una nuove classe di modulatori per una futura valutazione preclinica e clinica

Per completare questo progetto mancano ancora 202.000 euro

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Dati del Progetto

Responsabile
Paola Barraja (STEBICEF - Laboratorio di sintesi degli eterocicli, Università di Palermo) - Luis Galietta (Istituto Telethon di Genetica e Medicina – TIGEM, Pozzuoli, Napoli)
Categoria/e
Durata
1 anno
Finanziamento totale
230.000 €
Adozione raggiunta
28.000 €

Obiettivi

Paola Barraja

Luis Galietta

Il progetto, rinnovato per un ulteriore anno di attività, ha l’obiettivo di sviluppare una nuova classe di modulatori attivi anche su mutazioni rare di CFTR. Il gruppo di ricerca prevede di sintetizzare e testare i nuovi composti seguendo un processo iterativo, ovvero replicando più volte la sintesi chimica e le valutazioni funzionali in vitro fino a selezionare e ottimizzare un ristretto numero di composti. Il progetto è basato sulla complementarietà dei due laboratori coinvolti, quello della Prof.ssa Barraja e quello del Dott. Galietta. I due gruppi di ricerca mettono in condivisione le loro competenze nel campo della chimica organica sintetica e della farmacologia e si avvalgono di procedure consolidate di sintesi chimica.

Grazie ai precedenti finanziamenti di FFC Ricerca, FFC#4/2018 FFC#3/2020, i ricercatori hanno identificato una molecola capostipite di una nuova classe di correttori costituita da circa 200 composti denominati PP. Dopo successive ottimizzazioni è stata generata, in particolare la molecola chiamata PP028.
Questa molecola, testata anche su cellule primarie ottenute da pazienti FC, ha mostrato una forte attività, soprattutto se combinata con correttori già noti. Esperimenti condotti durante il primo anno di studio hanno mostrato che PP028 potrebbe agire come correttore di classe 3, come per esempio l’elexacaftor (VX-445). Inoltre, tramite la strategia denominata
scaffold hopping (SH) e simulazioni computazionali, si sono ottenuti nuovi composti chiamati SH a partire dalle strutture già note dei composti PP.

I composti PP e SH sono stati testati in vitro e i risultati ottenuti sembrano suggerire che PP e SH siano promettenti per lo sviluppo di trattamenti combinatori.
In questa nuova fase di studio, il progetto Molecole 3.0 si propone di migliorare ulteriormente le proprietà dei nuovi composti e di valutarne la tossicità e le proprietà denominate ADME (Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo, Eliminazione).

I test di valutazione della funzione di queste molecole verranno condotti in vitro anche sfruttando il Servizio Colture Primarie di FFC Ricerca.
L’obiettivo finale del progetto è selezionare composti che possano essere presi in considerazione per lo sviluppo preclinico e clinico.

 

Objectives

The project, renewed for a further year of activity, aims to develop a new class of modulators also active on rare mutations of CFTR. The research group plans to synthesize and test the compounds following an iterative process of chemical synthesis and in-vitro functional evaluations to select and to optimize a small number of compounds. The project is based on the complementarity of the laboratories of Prof. Barraja and Dr. Galietta. The research groups share their expertise in synthetic organic chemistry and pharmacology and they use consolidated procedures of chemical synthesis.

Thanks to previous funded projects by FFC Ricerca, FFC#4/2018 and FFC#3/2020, researchers have identified a progenitor molecule of a new class of correctors consisting of about 200 compounds called PP. After successive optimizations it was generated, in particular the molecule called PP028. This molecule, also tested on primary cells obtained from CF patients, showed strong activity, especially when combined with already known correctors. Experiments conducted during the first year of the study showed that PP028 could act as a class 3 corrector, such as elexacaftor (VX-445). Furthermore, through the strategy called scaffold hopping (SH) and computational simulations, new compounds called SH have been obtained starting from the already known structures of the PP compounds.

The compounds PP and SH have been tested in vitro and the obtained results suggest that PP and SH are promising for the development of combined treatments. In this new phase of study, the Molecules 3.0 project aims to further improve the properties of the new compounds and to evaluate their toxicity and the properties called ADME (Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination). The functional tests will be conducted with in vitro tests, also using the Primary Culture Service (Servizio Colture Primarie) by FFC Ricerca. The ultimate goal of the project is to select compounds that canT be considered for preclinical and clinical development.

 

Chi ha adottato il progetto

Rotary Club di Verona e Provincia
Rotary Club di Verona e Provincia
€ 28.000