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30 Ottobre 2019

Trikafta approvato da FDA: il numero di malati FC con mutazioni CFTR trattabili con successo si allarga fortemente

Flaminia Malvezzi e Graziella Borgo

Un commento all’approvazione da parte di FDA della triplice combinazione Trikafta (ivacaftor + tezacaftor + elexacaftor) per persone FC omozigoti F508del e eterozigoti composti F508del/altra mutazione.

È appena stata lanciata dalla Food and Drug Administration (FDA), dalla Cystic Fibrosis Foundation (CFF), dall’azienda Vertex (1) e dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) (2), la notizia dell’approvazione da parte di FDA del farmaco Trikafta, tripla combinazione basata su due correttori (elexacaftor, conosciuto anche come VX-445, e tezacaftor) e sul potenziatore ivacaftor, per trattare la mutazione più diffusa in fibrosi cistica, la F508del. L’approvazione si basa sugli studi di efficacia di Trikafta nei pazienti con fibrosi cistica dai 12 anni in su, realizzati mediante due trial clinici di fase III. Il primo studio, di 24 settimane, randomizzato in doppio cieco, ha coinvolto 403 pazienti con una mutazione F508del e una mutazione con funzione minima. Il secondo studio, durato quattro settimane, anch’esso randomizzato in doppio cieco, ha coinvolto 107 pazienti con due mutazioni identiche di F508del che erano già in trattamento con tezacaftor + ivacaftor (Symkevi).

Su questo sito vi è un dettagliato commento ai risultati dei due trial, ad opera del prof. Gianni Mastella, direttore scientifico della Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica (FFC) (3). Ne emerge che gli omozigoti F508del trattati con Trikafta hanno riportato un aumento della funzione polmonare di 10 punti percentuali rispetto a quando erano in trattamento con il già approvato Symkevi /Symdeco (tezacaftor + ivacaftor), facendo di Trikafta il più efficace complesso modulatore per questa categoria di pazienti. E ancora, molto importante il fatto che anche per gli eterozigoti composti F508del, cioè i soggetti con una sola copia di F508del e un’altra mutazione (per essere inclusi nei trial doveva essere una mutazione con “funzione minima”) hanno mostrato un miglioramento della funzione polmonare, in media, del 14% e una riduzione del 63% nelle esacerbazioni polmonari in 24 settimane. Il farmaco si presenta indubbiamente come una novità importante per i malati di fibrosi cistica, sia per l’aumentata efficacia rispetto a quanto già disponibile sul mercato per i soggetti con doppia F508del, sia perché, se si conferma come indicato per tutti quelli che hanno una sola copia di F508del a prescindere da quale sia la seconda mutazione CFTR, allargherebbe in maniera notevolissima il numero di soggetti trattabili (dal 50% al 90% dei malati FC nel mondo).

Proprio questo secondo punto è quello che crea le più grandi aspettative sia negli Usa (4) che in Europa. Potremo avere conferme attraverso le notizie che sicuramente saranno fornite nella Conferenza NordAmericana che si aprirà domani a Nashville (5), oltre che da pubblicazioni scientifiche, non ancora disponibili. Ci aspettiamo di sapere se c’è un elenco di mutazioni con funzione minima di cui erano portatori i soggetti inseriti nei trial clinici o se, vista l’indubbia efficacia del farmaco, questa caratteristica è irrilevante e basta avere una copia di F508del perché il farmaco sia efficace clinicamente. L’ipotesi che la tripla combinazione sia molto efficace anche se il soggetto ha nel suo genotipo una sola copia di F508del praticamente raddoppia in Italia il numero di coloro che ne avrebbero beneficio: in Italia, secondo i dati 2016 del registro-malattia FC, su oltre 5000 registrati di tutte le età, il 21% dei pazienti ha due copie di F508del, il 39% ha una F508del accompagnata da altra mutazione.

L’approvazione FDA è stata velocissima. Ora Vertex andrà al passo successivo, cioè la richiesta di approvazione da parte di EMA (European Medical Agency), l’autorità europea competente. Ci si augura che le cose vadano altrettanto velocemente. Una volta approvato da EMA, il composto sarà sottoposto per l’Italia al parere dell’AIFA (Agenzia Italiana Farmaci). In genere questi passaggi prendono dai sei ai dodici mesi, ma qui probabilmente ci sarà un accorciamento (secondo Vertex circa tre mesi). Sarà necessario poi per l’Italia, paese che gode di un sistema sanitario pubblico e non fondato su assicurazioni private come in America, che AIFA affronti il problema del costo del farmaco. Negli USA si assesta intorno ai 300.000 dollari per anno di cura, e sarà da vedere quante saranno le assicurazioni disposte a rimborsarlo. Vertex ha anche reso noto che sta avviando studi di fase 3 per estendere Trikafta a pazienti di età inferiore a 12 anni, eventualità che potrebbe realizzarsi in un tempo non superiore a tre anni.

Informazioni pratiche: nella situazione attuale Trikafta non è ancora commerciabile in Europa (necessaria approvazione EMA), quindi i malati europei, italiani compresi, per averlo potrebbero chiederlo all’azienda Vertex, a patto che il medico del Centro che li segue ravvisi per loro il quadro clinico grave (secondo i criteri stabiliti dall’azienda fornitrice), che porta alla richiesta sotto forma di “uso compassionevole” (fornito gratuitamente dalla ditta produttrice). Non sappiamo quale sarà la politica seguita da Vertex di fronte alle richieste, di cui sarà naturalmente subissata, avanzate sia dagli omozigoti F508del (per i quali sono già disponibili Orkambi, rimborsato da SSN, e Symkevi, che è nella fascia di farmaci C-NN, vale a dire prescrivibile ma con prezzo non negoziato) (6), sia da soggetti con una sola copia di F508del accompagnata da altra mutazione. Qui, ovviamente, entrano in campo inevitabilmente aspetti burocratici, economici e di strategie aziendali, che possono non rendere immediatamente disponibile ciò che le persone malate giustamente si attendono e alle quali è ragionevole suggerire un supplemento di pazienza, con la certezza che la soluzione dovrebbe arrivare in tempi altrettanto ragionevoli. Del resto, questo è un percorso che si è dovuto già sperimentare per altre patologie e per farmaci innovativi di alto costo. Appena avremo informazioni maggiori ne daremo notizia.

1) www.vrtx.com
2) www.aifa.gov.it
3) Incoraggianti risultati dagli studi clinici di fase III con la tripla combinazione VX-445 + tezacaftor + ivacaftor, progresso di ricerca 09/06/2019
4) Post sulla pagina istituzionale Facebook Cystic Fibrosis Foundation
5) www.cysticfibrosisnewstoday.com
6) Tabella dei farmaci modulatori CFTR