A mia figlia, di circa 14 mesi, è stata diagnosticata la fibrosi cistica attraverso il test del sudore. Nel contempo, per mezzo dell’indagine molecolare, le è stata riscontrata la mutazione 2789+5G>A e una delezione di circa 234bp nella regione del promotore. Vorrei sapere se si ha qualche informazione, soprattutto sulla delezione, dato che non sono riuscito a saperne molto. Vi è inoltre qualche caso conosciuto di questa combinazione di mutazione e delezione? Grazie
La mutazione 2789+5G>A, è una mutazione di splicing di classe V che consente la produzione di una quota di proteina CFTR normale (si stima intorno al 15%). Per questo in genere 2789+5G>A è considerata una mutazione lieve che permette la sufficienza pancreatica. In una ricerca francese su una trentina di pazienti (1) la mutazione 2789+5G>A sembrava essere associata a manifestazioni FC, sia respiratorie che intestinali, complessivamente di entità modesta (l’altra mutazione era la DF508). In un’altra ricerca (2) viene descritta una coppia di fratelli rispettivamente di sessantacinque e sessantasette anni, che rappresentavano nel 2006 i pazienti FC più vecchi fra quanti conosciuti in Germania, e che avevano appunto genotipo DF508/2789+5G>A. Questa relativa benignità dell’andamento della malattia viene attribuita, almeno in parte, alla presenza della 2789+5G>A nel genotipo, perché essa permette la sintesi di una quota seppur ridotta di CFTR normalmente funzionante.
Nella risposta “Sarà possibile correggere l’effetto delle mutazioni splicing ?” (06/08/2010) è spiegato molto dettagliatamente il meccanismo dello splicing e che cosa comporta. Le mutazioni splicing potrebbero giovarsi in futuro anche di specifici interventi che sono in fase di studio. Si veda anche la risposta del 25.06.12 Prospettive terapeutiche per le mutazioni di splicing di classe V.
Non abbiamo trovato invece informazioni sull’altra mutazione che è (se capiamo correttamente) una mutazione con una grande delezione (perdita molte basi) nella regione del promotore. In generale sulle mutazioni da grandi delezioni (o riarrangiamenti) si sa poco, per la rarità e perché non è molto che vengono diagnosticate. Il promotore è un tratto di DNA che si trova a monte del gene: quando il promotore è attivato dà inizio alla trascrizione del gene promuovendo la sintesi di sintesi di RNA messaggero. L’RNA messaggero poi è responsabile della traduzione del messaggio e presiede alla sintesi della proteina. Se il promotore manca di un discreto tratto di basi avrà difficoltà a dare avvio all’intero processo, con il risultato che ci sarà alla fine poca proteina prodotta e funzionante. Pensiamo si tratti di una mutazione rara e il nostro consiglio è di parlare con i genetisti del laboratorio che hanno fornito il risultato.
1) Dugueperoux I et all “The CFTR 3849+10kbC->T and 2789+5G>A alleles are associated with a mild phenotype” Eur Resp J 2005; 25:468-473
2) Mainz J et all “Cystic Fibrosis in 65-and 67-year-old siblings.Clinical features and nasal potential difference measurement in patients with genotype F508 and 2789+5G>A” Respiration 2006; 73(5):689-704
