Buongiorno, vorrei specificare meglio una domanda che posi un po’ di tempo fa, alla luce della pubblicazione del nuovo sito www.cftr2.org. Vi ho cercato le mutazioni di mia figlia D579G e 2789+5G>A. In particolare, per la prima mi sono sorte alcune perplessità: cosa vuol dire che in presenza di questa mutazione in combinazione con altre mutazioni, sicuramente queste ultime patologiche, alcune volte la malattia si manifesta ed alcune altre volte no? Vuol dire che certe volte la D579G si comporta come mutazione e certe volte come variante innocente? Da cosa dipende questo? Poi, nelle varie alternative, il sito CFTR2 dà la possibilità di associare la mutazione che interessa con altre mutazioni e vedere così i vari fenotipi possibili e, mentre si dice che questa mutazione non da insufficienza pancreatica, poi nell’associarla con le 23 più comuni mutazioni, tra cui anche la 2789+5G>A, risulta una percentuale altissima di pancreas-insufficienti? Il sito per caso è stato impostato applicando la media del pollo? O su un calcolo di tipo automatico della media, tipo quello dei traduttori universali, che il più delle volte danno risultati con poco senso? Altrimenti non mi spiego tante cose. È possibile chiedere al sito se nel loro database hanno il genotipo esatto con relativo fenotipo che a me interessa? Grazie per le delucidazioni.
Abbiamo anche noi utilizzato CFTR2 e abbiamo verificato che effettivamente le informazioni che fornisce soffrono di una certa impostazione schematica, indispensabile per poter essere d’aiuto al maggior numero di utenti possibili, che pongono richieste di ordine “comune”, ma non utile a dirimere le questioni più complesse e delicate. Inoltre, ci vuole dimestichezza con la lingua inglese e con i meccanismi di “percorso” del programma. E la risposta “individuale” (il fenotipo di un particolare genotipo) nemmeno CFTR2 può fornirla, perché non ci sono numeri sufficienti per arrivare a conclusioni generali. Di seguito un esame delle questioni sollevate.
Se nella parte del sito riservata a famigliari e pazienti si chiedono informazioni su D579G, la risposta di CFTR2 è che è “mutazione che può dare conseguenze variabili”: infatti alcuni soggetti con D579G combinata con un’altra “vera” mutazione FC, hanno la malattia FC, altri non ce l’hanno. Non viene detto di più. La spiegazione di che cosa significhi “mutazione dalle conseguenze variabili” si trova nelle FAQ (Frequently Asked Questions = domande frequenti), dove la prima domanda (Come sono definite le mutazioni presenti nella lista del CFTR2 ?) ha una risposta che spiega più in dettaglio la definizione. Certo non spiega perché effettivamente D579G abbia questo comportamento variabile; ma non può spiegarlo semplicemente perché non si sa. Questo comportamento variabile è conosciuto anche per un certo numero di altre mutazioni, è possibile che nei prossimi anni la ricerca ci dia risposte che adesso non abbiamo.
Si può sapere in che percentuale di malati si comporta come vera mutazione e in che percentuale come variante innocente? Le informazioni su D579G, di cui CFTR2 dispone, riguardano 18 casi: è un numero troppo basso per trarne conclusioni generali, di qui la giusta raccomandazione di attenersi solo ai criteri clinici per valutare gli effetti di un determinato genotipo e stabilire se ha dato o non ha dato malattia nel caso singolo. Oltre tutto CFTR2 raccoglie informazioni sui casi sicuramente diagnosticati come affetti da FC e perciò seguiti dai Centri, non ha invece informazioni sui casi in cui non c’è malattia ed è la ragione per cui non sappiamo in che percentuale quella data mutazione dà malattia o non la dà.
Per quanto riguarda la funzione pancreatica, CFTR2 dice che D579G è “probabile” che dia sufficienza pancreatica. Questo è un po’ strano perché in genere le mutazioni “variabili” agiscono come mutazioni “lievi” riguardo al pancreas; e quindi “prevalentemente” danno sufficienza pancreatica (anche se l’altra mutazione è severa riguardo al pancreas). Lo strano comportamento di D579G si può vedere osservando le combinazioni possibili di D579G con altre mutazioni: si vede che quando si combina con “qualsiasi” mutazione presente nel CFTR2, la casistica è rappresentata da 8 soggetti e di questi la percentuale dei pancreas insufficienti (all’età media di 17 anni) è del 73%. Quando si combina con una delle 23 mutazioni oggetto di screening negli USA, si trovano altri 8 casi, in cui la percentuale di pancreas sufficienti (all’età media di 17 anni) è del 53%. E questo in effetti appare contradditorio con l’affermazione di cui sopra.
Il fatto rilevante è che le percentuali su numeri così piccoli non hanno senso e di fatto non c’è una casistica sufficiente per fornire una conclusione generale. Si può solo ipotizzare, senza molte certezze, che D579G quando agisca come vera mutazione FC e, riguardo al pancreas, possa agire sia come mutazione lieve che come mutazione severa e quindi determinare ora sufficienza ora insufficienza pancreatica.
