Buongiorno, sono genitore di una bimba di 15 mesi con FC, mutazioni delta F508/allele complesso [H939R; H949L]. Chiedo informazioni sulla seconda mutazione, stato dell’arte della ricerca su possibili farmaci con questa combinazione di mutazioni. Vi ringrazio anticipatamente del tempo che mi dedicherete nella risposta.
Difficile trovare informazione sugli alleli complessi, perché sono abbastanza rari e diagnosticati solo in anni recenti. Un allele complesso è dato dalla presenza di due mutazioni del gene CFTR sullo stesso cromosoma 7. Se sull’altro cromosoma 7 è presente un’altra mutazione, in tutto il soggetto ne ha tre e risulta affetto da FC. È molto difficile capire come si influenzino le due mutazioni presenti sullo stesso cromosoma e quindi quale sia il loro effetto finale sulla produzione della proteina CFTR. Nel caso di questa bambina l’allele complesso è formato dalle mutazioni H939R e H949L. Entrambe sono riportate nel database genet.sickkids.on.ca. H939R è stata identificata come mutazione singola da ricercatori francesi ancora molto tempo fa; H949L da ricercatori italiani però solo in combinazione con H939R, quindi come allele complesso. Sempre i ricercatori italiani sono autori di un’interessante pubblicazione riguardo l’allele complesso [H939R; H949L] e questa pubblicazione è l’unica che abbiamo trovato nella letteratura scientifica (1).
Nel corso della caratterizzazione genetica di 289 pazienti che facevano riferimento nel 2011 al centro FC di Bari, i ricercatori hanno trovato ben 5 pazienti, che non avevano legami di parentela tra loro, che presentavano [H939R; H949L] insieme sullo stesso cromosoma e una terza mutazione sull’altro. La terza mutazione in ognuno dei 5 pazienti era diversa: R248T, G542X, 1259insA, G1349D, DF508del. Questo impedisce una valutazione clinica complessiva di qualche rilevanza. Sono tutti maschi di età compresa fra i 15 e i 25 anni, tutti con cloro elevato al test del sudore, tutti con insufficienza pancreatica (tranne uno, di 15 anni, che ha R248T come terza mutazione). La casistica in definitiva può suggerire che l’allele complesso [H939R; H949L] si associ a insufficienza pancreatica. Per quello che riguarda le caratteristiche del quadro polmonare poco si può dire: appaiono nello studio molto variabili e poco interpretabili, anche perché sono soggetti diagnosticati a età molto diverse.
Infine, per quanto riguarda le prospettive terapeutiche, ci sembra difficile oggi pensare a prospettive di trattamento farmacologico per gli alleli complessi, proprio perché c’è ancora molto da conoscere in questo campo. Più vicina semmai la possibilità del trattamento farmacologico con correttori della mutazione DF508 anche quando presente in singola copia nel genotipo, come in questo caso (alcuni trial clinici che includono pazienti con queste caratteristiche sono già in programma).
1) Polizzi A, Tesse R, Santostasi T, Diana A, Manca A, Logrillo VP, Cazzato MD, Pantaleo MG, Armenio L.”Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis patients bearing [H939R; H949L] allele”. Genet Mol Biol. 2011 Jul;34(3):416-20. doi: 10.1590/S1415-47572011000300008. Epub 2011 Jul 1.
