L’ultimo biennio si e’ rivelato certamente prolifico di novità positive nel campo della ricerca scientifica. Il Kalydeco in primis, che ha mostrato grande efficacia nel trattamento di sia pur pochi pazienti con mutazione G551D. Lo stesso farmaco sembra promettere efficacia, in combinazione con altro, per risolvere i problemi di una popolazione FC ben più cospicua (quella con mutazione DF508, che risulta essere di gran lunga la più diffusa al mondo). La domanda è: è legittimo, alla luce dei risultati fin qui ottenuti, estendere lo stesso ottimismo e la medesima speranza anche per la restante percentuale di pazienti con mutazioni stop, come ad esempio la G542X, visto che il meccanismo di intervento sulla proteina, in quest’ultimo caso mai prodotta, si presume completamente diverso rispetto a mutazioni di classi superiori alla prima? Ed infine, quali possono essere le aspettative di soluzione rispetto a tipi di mutazioni rare, rarissime o addirittura sconosciute, relativamente alla difficoltà oggettiva di reclutamento per i relativi trials?
Al momento abbiamo certezze documentate sull’azione terapeutica di Ivacaftor (Kalydeco) su pazienti con almeno una copia della mutazione G551D o di altre 8 mutazioni di classe III (mutazioni di “gating”) che complessivamente nel mondo possono interessare circa il 6% di tutti i malati. Inoltre, sono in corso o programmati studi clinici su pazienti con mutazioni diverse da queste che consentono peraltro una funzione CFTR residua: tra questi ci sono quelli con alcune mutazioni di “splicing”, quelle che consentono la sintesi di una seppur ridotta quota di CFTR normale. Per la più diffusa mutazione DF508 sono in corso trial clinici di combinazione di Ivacaftor con un correttore (VX-809 o VX-661), ma soprattutto sono in corso studi preclinici per individuare correttori più potenti di questi, da usare probabilmente in combinazione di almeno due. Si veda in proposito in “Progressi di Ricerca” del 03.03.14 Stato della ricerca su ivacaftor (kalydeco) in pazienti FC con mutazioni diverse da G551D.
Per le mutazioni stop, tipo quella citata nella domanda, l’intervento di correzione è diverso da quello che si sta studiando per le mutazioni di classe II, tipo DF508. Mentre per la proteina CFTR-DF508 si tratta di accompagnare nella maturazione, e quindi nel trasferimento alla membrana apicale, una proteina difettosa ma comunque sintetizzata, nel caso delle mutazioni stop la sintesi della proteina è interrotta ed in pratica non vi è proteina CFTR disponibile in alcun modo. Qui l’intervento terapeutico consiste nel rimuovere il segnale di stop che è impartito nel DNA da quel tipo di mutazioni. Come si sa, buoni risultati in vitro si sono ottenuti con PTC124 (Ataluren) ma risultati piuttosto limitati sono stati invece ottenuti nei malati con mutazioni stop. Un qualche risultato si è registrato in pazienti che non assumevano tobramicina per aerosol ed ora sono programmati studi più estesi su pazienti che non assumono tale antibiotico. Mentre procedono studi in vitro su molecole alternative al PTC124 originale: alcuni di interesse sono finanziati anche dalla Fondazione Ricerca FC.
Certamente, al momento è difficile immaginare studi produttivi per mutazioni molto rare, ma non è detto che almeno alcune di queste, mano a mano che se ne riescono a conoscere i meccanismi di azione, non possano entrare nella gamma delle mutazioni verso cui mirare alcuni farmaci.
Informazioni recenti sulle terapie mutazioni-mirate si trovano su questo sito nella Brochure del XII Seminario FFC di Primavera
