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Risultato Progetto: FFC#22/2015
Uno studio sistematico di iminozuccheri, derivati del miglustat, come possibili farmaci antinfiammatori per la malattia polmonare in fibrosi cistica

A systematic investigation of miglustat-derivative iminosugar clusters as possible anti-inflammatory agents for Cystic Fibrosis lung disease

Una combinazione dell’iminozucchero miglustat e di alcuni suoi derivati esercita forte effetto antinfiammatorio anche a basso dosaggio in cellule bronchiali FC.

Dati del Progetto

Responsabile
Maria Cristina Dechecchi (Laboratorio di Patologia Molecolare, Dipartimento di Patologia e Diagnostica - Università di Verona)
Categoria/e
Partner
Massimo Aureli (Dip. di Biotecnologia Medica e Medicina Traslazionale - Università di Milano)
Ricercatori coinvolti
18
Durata
2 anni
Finanziamento totale
80.000 €
Adozione raggiunta
80.000 €
Obiettivi
Scopo del progetto è l’identificazione di nuovi farmaci in grado di ridurre specificamente l’infiammazione polmonare FC. Nei polmoni dei...
Objectives
Anti-inflammatory treatments that abate the decline in pulmonary function in CF patients are needed. Because altered ceramide levels are...

Risultati

Scopo del progetto era valutare una serie di derivati del miglustat (della famiglia degli iminozuccheri) come possibili farmaci antinfiammatori per FC. I derivati sono stati studiati in termini di effetti sulla risposta infiammatoria e di inibizione dell’enzima b-glucosidasi 2 (GBA2) coinvolto nel segnale infiammatorio attivato da Pseudomonas aeruginosa e bersaglio del miglustat. Gli esperimenti sono stati eseguiti in vivo in un modello murino di infezione polmonare. Inoltre una combinazione di miglustat e dei suoi derivati è stata studiata in cellule bronchiali primarie FC. Qui ha mostrato attività antinfiammatoria a dosaggi molto bassi (nanomolari) e ha prodotto forte inibizione di GBA2 senza avere effetti tossici, risultando più potente del miglustat da solo. La maggiore efficacia a dosaggi minori riduce i possibili effetti collaterali. La stessa combinazione somministrata in modelli murini (topi C57Bl/6NCr) ha migliorato la capacità degli animali di resistere all’infezione batterica. Questi dati confermano il potenziale terapeutico del miglustat e dei suoi analoghi strutturali per ridurre l’infiammazione polmonare FC.

Results

This study was aimed to identify more efficient miglustat analogues with anti-inflammatory activity and selective GBA2 action.The focus was given on multivalent iminosugars, on L enantiomers, and on racemic mixtures composed by D and L enantiomers. The effects of these compounds on inflammatory response and cell toxicity in CF bronchial cells and murine models of lung infection were studied. Nanomolar concentrations of monovalent and multivalent DNJ iminosugars and racemic mixtures of N-alkylated iminosugars produced an anti-inflammatory effect in CF bronchial cells. Combination of low doses of miglustat and its L enantiomer was more potent than miglustat alone and reduced the inflammatory response to P.aeruginosa also in CF primary cells.No toxicity was observed both in vitro and in vivo. Combination of low doses of miglustat and its L enantiomer administered to C57Bl/6NCr mice 24 hours before bacterial inoculum improved the capability to resist P. aeruginosa infection. These results confirm that DNJ iminosugars are effective in reducing the inflammatory response to P. aeruginosa in CF bronchial cells.