Buongiorno,
ringraziandovi come sempre della disponibilità, volevo sapere se ci sono stati degli avanzamenti da parte della Vertex per quello che riguarda il trial clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01685801?term=vx-770&view=results. Volevo sapere inoltre se l’avanzamento da fase 2 a fase 3 è avvenuto per tutte le mutazioni o solo per alcune. Chiedo a voi come istituzione se riuscite ad avere direttamente da Vertex informazioni che io non riuscirei ad avere. Credo interessi la situazione di questo trial anche ad altri, che come il sottoscritto hanno una mutazione splicing. Si veda anche la risposta su questo sito: Ivacaftor nei soggetti con mutazioni che consentono funzione CFTR residua: a proposito di 1717-1G>A e 1717-8G>A.
Saluti.
Il trial su cui la domanda chiede informazioni è registrato nel sito clinicaltrials.gov con il numero NCT1685801. Esso è stato concluso e ne vengono riportati i risultati. Il trial era stato organizzato per studiare soggetti FC con queste caratteristiche: evidenza di funzione residua della proteina CFTR basata su 1) pancreas funzionante; 2) cloro nel sudore inferiore o uguale a 80 mMol/L; 3) età uguale o maggiore di 12 anni; 4) presenza di almeno una mutazione CFTR associata a funzione residua o una mutazione CFTR tipo splicing con funzione residua.
In concreto, i soggetti arruolati sono stati solo 24 (è un trial di fase 2, quindi la numerosità è modesta); il disegno del trial prevedeva che lo stesso soggetto alternasse cicli di Kalydeco con cicli di placebo o di astensione da entrambi (washout), in tutto per 57 giorni.
Inizialmente il testo del trial diceva che le mutazioni con funzione residua che avrebbero potuto essere incluse erano le seguenti: R117H, E56K, P67L, D110E, D110H, R117C, R347H, R352Q, A455E, D579G, S945L, L206W, R1070W, F1074L, D1152H, S1235R, D1270N, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1898+1G->A, 1717-1G->A, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 621+3A->G, 621+1G->T.
Dai dati del sito non si può sapere quali mutazioni fossero quelle dei 24 soggetti studiati, viene riportato solo che 14 soggetti avevano mutazioni definite “con funzione residua” e 10 soggetti avevano mutazioni splicing. La cosa importante è che Vertex ha diffuso (appena concluso il recente congresso nordamericano) un comunicato in cui dice che in base ai risultati di questo stesso trial ha sottoposto all’FDA la domanda di approvazione alla commercializzazione di Kalydeco in soggetti dai 2 anni in su con una di 23 mutazioni con funzione residua qui elencate: 2789+5G- > A, 3849+10kbC- > T, 3272-26A- > G, 711+3A- > G, E56K, P67L, R74W, D110E, D110H, R117C, L206W, R347H, R352Q, A455E, D579G, E831X, S945L, S977F, F1052V, R1070W, F1074L, D1152H, and D1270N. Aggiunge sempre in questo comunicato che in 19 su 24 di questi pazienti erano rappresentate 8 delle 23 mutazioni dell’elenco di cui sopra, ma che l’indicazione a trattare con Kalydeco anche le altre verrebbe da risultati preclinici, vale a dire da prove su cellule con le mutazioni in oggetto: queste cellule trattate con Kalydeco avrebbero dimostrato aumento del trasporto di cloro, indicativo del potenziamento dell’attività di CFTR.
Purtroppo fra queste 23 mutazioni non ci sono 1717-1G->A e 1717-8G->A, così come non sappiamo se le altre mutazioni che non sono state incluse in questo trial saranno oggetto di studi successivi, dato il loro carattere di mutazioni che probabilmente permettono che la proteina CFTR arrivi sulla membrana e conservi una funzionalità residua, che il Kalydeco potrebbe potenziare.
