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7 Giugno 2016

Mutazioni CFTR stop e stato di sviluppo e distribuzione di farmaci mutazione-mirati

Autore: Carla
Domanda

Salve, mia figlia ha le seguenti mutazioni: L1077P e R1162X. Vorrei sapere se prevedono insufficienza pancreatica e che tipo di problemi polmonari hanno manifestato gli altri pazienti con questo tipo di combinazione genetica (possiedo poche notizie circa la prima mutazione, in quanto rara e di tipo missenso). Inoltre, in caso di insufficienza pancreatica, potrebbe essere provvisoria? Oppure una volta che si ha insufficienza non si migliora più se non con l’assunzione di enzimi?
Vorrei poi sapere qualcosa riguardo le future prospettive terapeutiche. Premetto che mia figlia ha solo 10 mesi. Fra dieci anni che cosa mi posso aspettare? La mia domanda nasce perché so che per altre mutazioni esistono dei farmaci che, per motivi economici e politici, non vengono dati a tutti ma solo a chi sta male.
Vorrei sapere se in futuro tutto ciò potrà cambiare oppure se mia figlia dovrà arrivare a stare male per prendere dei farmaci che possano correggere almeno in parte il difetto. Grazie.

Risposta

Per quanto riguarda L1077P è una mutazione detta missenso, non si sa bene però a quale classe appartenga e si presume abbia effetti abbastanza variabili, sia a livello pancreatico sia a livello polmonare. Qualche anno fa si riteneva che si accompagnasse soprattutto a sufficienza pancreatica (1,2), ora le informazioni fornite dal database CFTR2 (www.CFTR2.org) sembrano associarla prevalentemente a insufficienza pancreatica, naturalmente quando combinata con un’altra mutazione CFTR che pure predispone a insufficienza pancreatica, così come è R1162X.

Se nei primi mesi di vita c’è insufficienza pancreatica, questa è destinata a rimanere anche in futuro: l’assunzione degli enzimi pancreatici per bocca ha lo scopo di sopperire alla mancanza di quelli secreti per via naturale e i preparati oggi a disposizione assolvono molto bene questo compito, assicurando una buona digestione e un buon assorbimento delle sostanze nutritive. Gli enzimi presi per bocca non servono però a rigenerare il tessuto pancreatico danneggiato e per questo l’insufficienza pancreatica non è modificabile.

La mutazione R1162X fa parte delle mutazioni di classe I, caratterizzate dall’impedimento alla sintesi della proteina CFTR. In particolare, fa parte delle mutazioni stop o mutazioni non-senso. È stata descritta per la prima volta da ricercatori veronesi nel 1990 ed è una delle più comuni nei pazienti e nei portatori sani FC originari dell’Italia del Nord-Est. È stata osservata con discreta frequenza anche in Austria e in Slovenia, ma nel resto della Penisola è abbastanza rara. Il difetto è costituito dalla comparsa, nella sequenza del DNA del gene CFTR, di un codone di terminazione, cioè di una speciale tripletta di basi che impone l’interruzione della sintesi di proteina a livello dell’aminoacido in posizione 1162 della proteina CFTR. Il risultato è una proteina troncata, che non è in grado di funzionare correttamente, essendo mancante della sua porzione terminale, che viene subito rimossa.

Per le mutazioni stop come R1162X è stato già sperimentato direttamente nei malati il farmaco PTC124 (nome chimico Ataluren, nome commerciale Translarna), che ha dimostrato effetti di qualche entità, ma non decisivi (3) (cercare Ataluren con il motore di ricerca su questo sito). Sono comunque in corso degli studi per trovare farmaci alternativi, tra questi vi sono alcuni progetti di ricerca finanziati dalla Fondazione FC. Lo stesso Ataluren si può considerare ancora in fase di sperimentazione: è infatti attualmente in corso un trial di fase III in aperto (in cui il paziente sa di assumere il farmaco e non un placebo), in un elevato numero di malati, per un periodo prolungato. Il trial si concluderà a fine anno 2016 e sarà importante conoscerne i risultati. Non sappiamo poi quale sarà il parere dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) a cui l’industria produttrice (PTC Theraputics) si è già rivolta per essere autorizzata a metterlo in commercio. Dopo l’EMA sarà necessaria l’approvazione dell’Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA), con la quale si avvierà la trattativa per il costo del farmaco, argomento di cui finora si sa molto poco.

La necessità di riservare l’uso di farmaci che hanno altissimo costo solo ad alcuni gruppi di malati con determinate caratteristiche cliniche, oltre che genetiche, è una soluzione ventilata (ma non ratificata dagli organi italiani competenti) per un altro farmaco destinato a un’altra mutazione: pensiamo si alluda a Orkambi per il trattamento di pazienti omozigoti DF508. Per Orkambi il prezzo fissato dalla Vertex, l’azienda produttrice, sembra a molti esperti decisamente troppo elevato rispetto al modesto beneficio che offre. Di qui l’ipotesi di restringerne l’uso a malati con determinati livelli di funzionalità respiratoria oppure di tenere controllati gli effetti del farmaco dopo l’inizio della somministrazione, per valutare in quali soggetti è effettivamente efficace, e continuare la terapia solo in quelli. Al momento per Orkambi l’AIFA sta ancora raccogliendo pareri e il farmaco, che è in commercio (fascia C non negoziata), può essere fornito attraverso modalità particolari concordate fra il Centro FC a cui fa riferimento il malato e l’azienda produttrice. Spetta quindi ai medici del Centro la valutazione circa l’opportunità e la validità del farmaco per il singolo paziente. Sicuramente è lontana dai medici e dalle organizzazioni scientifiche che si occupano di fibrosi cistica l’idea che il malato debba arrivare a stare male se invece può trarre vantaggio significativo da un farmaco somministrato in una fase più precoce della malattia. Il problema è che il medico deve ragionare in base alle evidenze scientifiche e al bilancio costo/efficacia del farmaco, mentre al malato, al singolo malato e ai suoi genitori può bastare “sperare” che faccia effetto.

1. Cosa può predire il genotipo G542X/L1077P?, 18/02/2013
2. Ancora sulla mutazione lieve L1077P, 10/03/2010
3. In attesa di novità per Translarna Ataluren nel trattamento di FC con mutazioni stop, 18/04/2016

G. Borgo


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