Pancreatite cronica associata a mutazione del gene CFTR: Ataluren o altre molecole per le mutazioni stop possono rallentare o ridurre il danno pancreatico?
La pancreatite cronica o la pancreatite ricorrente possono avere cause diverse. Una forma di pancreatite (in genere di tipo ricorrente, cioè con episodi a ricadute più o meno frequenti) può associarsi alla fibrosi cistica, quando questa si presenta con pancreas funzionante (ma con presenza comunque di altri sintomi, particolarmente respiratori, della malattia). Vi sono poi delle forme di pancreatite ricorrente, ma anche di pancreatite cronica, associate a mutazioni particolari del gene CFTR, che non hanno altri sintomi tipici della malattia fibrosi cistica: vengono definite come forme atipiche di fibrosi cistica ma attualmente anche come “malattie CFTR-correlate” (CFTR related disease). Quest’ultima definizione starebbe ad indicare come tali forme soano difficilmente inquadrabili nella fibrosi cistica perché non hanno altri sintomi della malattia e perché nella maggior parte dei casi, all’analisi genetica, si riscontra una sola copia di mutazione del gene CFTR.
Il meccanismo che sta alla base della pancreatite nei casi di FC vera con pancreas funzionante, ma probabilmente anche di quella “CFTR-correlata” starebbe principalmente nel difetto di secrezione di bicarbonato dei dotti pancreatici (rimanendo gli acini che secernono gli enzimi funzionalmente integri o quasi). Tale difetto, associato eventualmente ad un certo ispessimento dei secreti che rallenta il transito del succo pancreatico nei dotti, comporta un sensibile abbassamento del pH (e quindi acidità) all’interno dei tubuli. Queste condizioni possono rendere attivo all’interno del pancreas il tripsinogeno (il precursore dell’enzima tripsina), che normalmente si attiva solo dopo la sua liberazione nell’intestino. La tripsina che ne deriva, un enzima deputato a digerire le proteine, opererebbe la sua azione digestiva verso i tessuti pancreatici infiammandoli: da cui la pancreatite. Qualche indicazione di questi meccanismi ci deriva anche da letteratura recente (1,2).
Teoricamente, i farmaci capaci di recuperare la funzione della proteina CFTR difettosa (inclusi quelli che agiscono sulle mutazioni stop) dovrebbero normalizzare o quasi le caratteristiche fisico-chimiche del succo pancreatico all’interno dei dotti pancreatici e pertanto prevenire le recidive di pancreatite. Nella pancreatite cronica associata a mutazioni CFTR, in cui si sono già stabilizzate condizioni di alterazione strutturale della ghiandola (dilatazioni dei dotti, calcificazioni, calcoli, fibrosi, etc), probabilmente il farmaco che recupera CFTR potrà rallentare la progressione del danno ma improbabilmente risolverà la situazione di fondo.
Tutte queste considerazioni sono puramente ipotetiche, anche se ragionevoli, perché in realtà non abbiamo sinora alcuna evidenza sperimentale che nella pancreatite in fibrosi cistica o nelle forme semplicemente CFTR-associate i farmaci che recuperano funzione CFTR (quelli già individuati e quelli eventualmente futuri) siano in grado di influenzare la malattia infiammatoria del pancreas. Circa poi le mutazioni stop, al momento non abbiamo ancora un farmaco che si sia dimostrato sostanzialmente efficace: l’ataluren si è rivelato piuttosto debole sul piano terapeutico. Altri studi su altri potenziali farmaci di questo tipo sono in corso.
1. Pallagi P et Al. Trypsin reduces pancreatic ductal bicarbonate secretion by inhibiting CFTR Cl⁻ channels and luminal anion exchangers. Gastroenterology. 2011 Dec;141(6):2228-2239.e6. doi: 10.1053/j.gastro.2011.08.039. Epub 2011 Sep 3.
2. Pallagi P. The role of pancreatic ductal secretion in protection against acute pancreatitis in mice*. Crit Care Med. 2014 Mar;42(3):e177-88. doi: 10.1097/CCM.0000000000000101.
