Bambino di due anni con FC individuata per screening alla nascita. Test sudore positivo, sufficienza pancreatica, assenza assoluta di qualsiasi sintomo. La diagnosi di FC si è basata sulla presenza di due mutazioni: G542X e L137P. L’ analisi genetico molecolare del gene della fibrosi cistica nei genitori ha dato i seguenti referti: nel padre, “il soggetto in esame e’ risultato eterozigote per la mutazione G542X; il risultato indica che il soggetto in esame e’ portatore sano di FC”; nella madre, “il soggetto in esame e’ risultato eterozigote per la mutazione L137P; la L137P e’ una mutazione rara, per la quale disponiamo di informazioni limitate circa gli effetti”. La domanda che vorrei porre e’: perche nel caso della madre non viene riportata la stessa dicitura cioe’ di portatore sano? Ha un nesso ciò con il concetto di variazione innocente? E infine vi e’ relazione tra questa differenza e il fatto che nel caso della L137P si sia dovuto ricorrere ad una analisi più approfondita (D-HPLC)? Grazie
Le osservazioni fatte dal nostro lettore sono molto appropriate e interpretano bene una risposta che è stata scritta in modo poco comprensibile (meglio chiedere spiegazioni al genetista attraverso un colloquio diretto.)
In genere i termini eterozigote e portatore sano vengono usati in maniera abbastanza indifferente, però hanno sfumature diverse, che qui sono state usate per dire, un po’ implicitamente, un concetto importante. Il portatore sano è il soggetto che ha una mutazione (ed è sicuramente una mutazione) del gene CFTR su di una delle due copie del gene che tutti possediamo. Nel portatore sano l’altra copia del gene non contiene mutazioni, funziona normalmente ed è sufficiente a prevenire i sintomi di malattia.
Il termine eterozigote è più tecnico (1), alla lettera sta a indicare che il soggetto possiede una copia del gene “diversa” (in greco “eteros”) dall’altra. L’opposto di eterozigote è omozigote, che sta a indicare che tutte e due le copie del gene sono uguali (potrebbero essere uguali perché entrambe occupate da varianti o mutazioni o uguali perché entrambe normali).
Il portatore sano di una mutazione CFTR ha un rischio elevato di avere figli con malattia FC (25% ad ogni gravidanza) se anche il partner è un portatore sano. Il soggetto definito eterozigote non è detto che abbia automaticamente questo rischio, bisogna sapere che cos’è che lo rende eterozigote: se è una mutazione del gene CFTR, vale il discorso fatto per il portatore sano (rischio del 25% di figlio malato se anche il partner è portatore), se è una variante benigna, non ha rischio di avere figli con fc, anche se il partner è portatore.
Non si sa se L137P sia una variante innocente o una vera mutazione CFTR: non ci sono notizie nell’archivio del CFTR2 (1): probabilmente è così rara che non sono stati ancora raccolti un numero sufficiente di casi per la valutazione, c’è solo una informazione molto datata nell’archivio del CFTR1 (3), riferita ad un unico caso (una bambina di 4 anni con fibrosi cistica e pancreas sufficiente). Non abbiamo trovato niente negli articoli scientifici.
Quindi, la risposta alle due domande poste è:
– Sì, c’è un nesso con il fatto che sia stato usato il termine eterozigote invece che portatore sano per la L137P. Chi ha risposto usando il termine eterozigote ha voluto dire che c’è una copia del gene CFTR diversa dall’altra, ma non si sa se questa diversità comporta rischi riproduttivi, cioè se si tratti di vera mutazione causante malattia.
– Sì, solo l’analisi più approfondita (DHPLC) poteva diagnosticare la presenza di L137P, perché non è nel gruppo delle mutazioni più frequenti cercate in prima battuta da test più comuni. Diciamo che questo è il tipico caso in cui purtroppo l’approfondimento delle analisi genetiche, seppure fatto a buon fine, può creare più problemi di quanti ne risolva. Tuttavia va ben chiarito che la positività del test di screening neonatale (test della tripsina immunoreattiva) associata alla positività del test del sudore supportano la diagnosi di fibrosi cistica, pur in assenza di sintomi in questa epoca della vita.
Suggeriamo di leggere su questo sito (Domande e risposte) altre considerazioni su L137P: Correggere gli effetti delle mutazioni stop (13.02.12); Mutazioni nella regione promotrice del gene CFTR (08.09.13); Variazioni di sequenza nel gene CFTR: vere mutazioni o varianti innocenti? (15.09.13).
