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15 gennaio 2019

Scoperta una cellula ricca di proteina CFTR nelle vie aeree: lo ionocita

F. Malvezzi

Oggigiorno i ricercatori, grazie agli enormi passi avanti che la tecnologia ha fatto negli ultimi anni, possono contare su strumentazioni e metodologie d’avanguardia, che consentono analisi impensabili nel passato. In particolare, esiste una tecnica chiamata single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) che permette di tracciare decine di migliaia di cellule in pochissimo tempo, attraverso l’impronta digitale in loro impressa dal codice genetico. L’apparato sperimentale intrappola le singole cellule, una alla volta, e ne analizza l’RNA messaggero, una molecola costituita da acido ribonucleico (RNA) in cui, al fine di produrre una specifica proteina, viene trascritta la parte di ogni gene che contiene il codice per la specifica proteina. Si chiama trascrittoma l’insieme di tutti i trascritti (RNA messaggeri o mRNA, appunto) di un dato organismo, e rappresenta un potente strumento a supporto delle analisi del genoma (l’insieme dei geni della cellula). Conoscere nei dettagli la mappa delle cellule che costituiscono il tessuto di un organo è fondamentale; in particolare per quanto riguarda i tessuti epiteliali, le loro funzioni sono dettate dai tipi, dall’abbondanza e dalla distribuzione delle cellule differenziate che contengono: ripristinare la funzione del tessuto dopo un danno passa attraverso la conoscenza di come i compiti fisiologici siano distribuiti tra i vari tipi di cellule.

In un recente lavoro pubblicato dalla prestigiosa rivista Nature (1), guidato da ricercatori del Massachusetts General Hospital, è stata utilizzata la tecnica del single-cell RNA sequencing (sequenziamento del RNA su singola cellula) sulle cellule dell’epitelio tracheale di topi, arrivando a isolare un nuovo e raro tipo di cellule, denominate ionociti. Con una certa sorpresa i ricercatori hanno potuto notare, analizzando il trascrittoma di questi ionociti, che si tratta di cellule molto ricche in CFTR, il gene che è mutato in fibrosi cistica. Sempre sullo stesso numero di Nature, un altro studio (2), facente capo a ricercatori dell’Harvard Medical School e del Novartis Institutes for BioMedical Research, Cambridge (USA), e svolto in maniera indipendente dal precedente, riporta il profilo a singola cellula delle cellule epiteliali bronchiali umane e delle cellule epiteliali tracheali del topo, al fine di ottenere un censimento completo (i ricercatori lo chiamano “l’atlante”) delle cellule nelle vie aeree e il loro comportamento nella rigenerazione tissutale. Anche questa analisi, che utilizza la stessa tecnica, porta alla segnalazione di un nuovo tipo di cellula poco diffusa che i ricercatori chiamano ionocita polmonare, per la somiglianza con alcune cellule di pesci e rane responsabili del bilanciamento degli ioni, in particolare del sale (NaCL), e in cui è molto espresso il gene CFTR. In entrambi i lavori si osserva come questi ionociti siano cellule rare, in quanto rappresentano solo l’1% del patrimonio cellulare nell’apparato tracheale del topo.

Questo risultato è importante per i ricercatori, anche se, pur essendo stato pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature, deve essere ulteriormente confermato. La sua importanza consiste nel fatto che, se effettivamente solo un numero limitato di cellule dell’apparato respiratorio fosse responsabile della produzione di CFTR, o lo fosse in misura preponderante, nella ricerca di una terapia per la fibrosi cistica, si potrebbe cercare di andare a colpire solo quelle cellule. Pensiamo ad esempio all’editing genomico, che taglia e cuce pezzi di DNA: i ricercatori potrebbero andare a colpire solo gli ionociti, a colpo sicuro, correggendo in quelle cellule il frammento di DNA che è mutato all’interno del gene CFTR. Bersagliando quindi solo poche cellule, si potrebbe ottenere abbondante quantità di CFTR normale.

Poco cambia al momento, nei correnti approcci terapeutici e nelle ultime scoperte in relazione alla cura in fibrosi cistica, ma questi lavori stanno destando molto interesse nel mondo della ricerca e potrebbero preparare la strada a nuove modalità di intervento per correggere il difetto di base FC

  1. Montoro DT Haber AL, Biton M, Vinarsky V, Lin B, Birket SE, Yuan F, Chen S, Leung HM, Villoria J, Rogel N, Burgin G, Tsankov AM, Waghray A, Slyper M, Waldman J, Nguyen L, Dionne D, Rozenblatt-Rosen O, Tata PR, Mou H, Shivaraju M, Bihler H, Mense M, Tearney GJ, Rowe SM, Engelhardt JF, Regev A, Rajagopal J A revised airway epithelial hierarchy includes CFTR-expressing ionocytes. 2018 Aug;560(7718):319-324. doi: 10.1038/s41586-018-0393-7.
  2. Plasschaert LW, Žilionis R, Choo-Wing R, Savova V, Knehr J, Roma G, Klein AM, Jaffe AB. A single-cell atlas of the airway epithelium reveals the CFTR-rich pulmonary ionocyte. Nature. 2018 Aug;560(7718):377-381. doi: 10.1038/s41586-018-0394-6.